DIRECTIVE 2001/83/CE DU PARLEMENT EUROPÉEN ET DU CONSEIL 

du 6 novembre 2001 

instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain

LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EUROPÉENNE,

vu le traité instituant la Communauté européenne, et notamment son article 95,

vu la proposition de la Commission,

vu l'avis du Comité économique et social ( 1 ),

statuant conformément à la procédure visée à l'article 251 du traité ( 2 ),

considérant ce qui suit:

 

 

puissent pas freiner le développement de l'industrie pharmaceutique et les échanges de médicaments au sein de la Communauté.

(6) En vue de réduire les disparités qui subsistent, il importe, d'une part, de déterminer les règles relatives au contrôle des médicaments et, d'autre part, de préciser les tâches qui incombent aux autorités compétentes des États membres en vue d'assurer le respect des prescriptions légales.

( 1 ) JO C 368 du 20.12.1999, p. 3.

( 2 ) Avis du Parlement européen du 3 juillet 2001 (non encore publié au Journal officiel) et décision du Conseil du 27 septembre 2001.

( 3 ) JO 22 du 9.2.1965, p. 369/65. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 93/39/CEE (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22).

( 4 ) JO L 147 du 9.6.1975, p. 1. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 1999/83/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 9).

( 5 ) JO L 147 du 9.6.1975, p. 13. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 2000/38/CE de la Commission (JO L 139 du 10.6.2000, p. 28).

( 6 ) JO L 142 du 25.5.1989, p. 14.

( 7 ) JO L 142 du 25.5.1989, p. 16.

( 8 ) JO L 181 du 28.6.1989, p. 44.

( 9 ) JO L 113 du 30.4.1992, p. 1.

( 10 ) JO L 113 du 30.4.1992, p. 5.

( 11 ) JO L 113 du 30.4.1992, p. 8.

( 12 ) JO L 113 du 30.4.1992, p. 13.

( 13 ) JO L 297 du 13.10.1992, p. 8.

28.11.2001 L 311/67 Journal officiel des Communautés européennes FR.

(10) Cependant des considérations d'ordre public s'opposent à ce que les essais sur l'homme ou sur l'animal soient répétés sans nécessité impérieuse.

(11) L'adoption des mêmes normes et protocoles par tous les États membres permettra aux autorités compétentes de se prononcer sur la base d'essais uniformisés et en fonction de critères communs, et contribuera par conséquent à prévenir les divergences d'appréciation.

( 1 ) JO L 214 du 24.8.1993, p. 1. Règlement modifié par le règlement (CE) n o 649/98 de la Commission (JO L 88 du 24.3.1998, p. 7).

( 2 ) JO L 265 du 5.10.1984, p. 1. Directive abrogée avec effet au 13.5.2000 par la directive 97/43/Euratom (JO L 180 du 9.7.1997, p. 22).

L 311/68 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.

( 1 ) JO L 246 du 17.9.1980, p. 1. Directive modifiée par la directive 84/467/Euratom (JO L 265 du 5.10.1984, p. 4), abrogée avec effet,au 13.5.2000 par la directive 96/29/Euratom (JO L 314 du 4.12.1996, p. 20). 28.11.2001 L 311/69 Journal officiel des Communautés européennes FR.(33) Les dispositions ayant trait à la classification en matière de délivrance des médicaments ne portent pas atteinte aux dispositions des régimes nationaux de sécurité sociale relatives au remboursement ou au paiement des médicaments soumis à prescription. (34) De nombreuses opérations de distribution en gros des médicaments à usage humain sont susceptibles de couvrir simultanément plusieurs États membres.

( 1 ) JO L 250 du 19.9.1984, p. 17. Directive modifiée par la directive 97/55/CE (JO L 290 du 23.10.1997, p. 18).

( 2 ) JO L 298 du 17.10.1989, p. 23. Directive modifiée par la directive 97/36/CE (JO L 202 du 30.7.1997, p. 60).

ONT ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:

TITRE I

DÉFINITIONS

Article premier

Aux fins de la présente directive, on entend par:

1) spécialité pharmaceutique: tout médicament préparé à l'avance, mis sur le marché sous une dénomination spéciale et sous un conditionnement particulier;

2) médicament:

toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines. toute substance ou composition pouvant être administrée à l'homme en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques chez l'homme est également considérée comme médicament;

3) substance :

toute matière quelle qu'en soit l'origine, celle-ci pouvant être :

 humaine, telle que :

le sang humain et les produits dérivés du san humain,

animale, telle que :

les micro-organismes, animaux entiers, parties d'organes, sécrétions animales, toxines, substances obtenues par extraction, produits dérivés du sang,

végétale, telle que : 
les micro-organismes, plantes, parties de plantes,,sécrétions végétales, substances obtenues par extraction,
chimique, telle que :
les éléments, matières chimiques naturelles et les produits chimiques de transformation et de synthèse; ( 1 ) JO L 184 du 17.7.1999, p. 23.

28.11.2001 L 311/71 Journal officiel des Communautés européennes FR.4)

médicament immunologique :

Tout médicament consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes:

a) les vaccins, toxines ou sérums recouvrant notamment:

i) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité active tels que le vaccin anticholérique, le BCG, le vaccin antipoliomyélitique, le vaccin antivariolique;

ii) les agents utilisés en vue de diagnostiquer l'état d'immunité, comprenant notamment la tuberculine ainsi que la tuberculine PPD, les toxines utilisées pour les tests de Schick et de Dick, la brucelline;

iii) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité passive tels que l'antitoxine diphtérique, la globuline antivariolique, la globuline antilympho-cytique;

b) les produits allergènes étant tout médicament destiné à identifier ou provoquer une modification spécifique et acquise de la réponse immunologique à un agent allergisant;

5) médicament homéopathique:

tout médicament obtenu à partir de produits, substances ou compositions appelés souches homéopathiques selon un procédé de fabrication homéopathique décrit par la Pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les États membres.

Un médicament homéopathique peut aussi contenir plusieurs principes;

6) médicament radiopharmaceutique:

tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à des fins médicales;

7) générateur de radionucléides:

tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d'un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique;

8) trousse de radionucléides:

toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le médicament radiopharmaceutique final, généralement avant son administration;

9) précurseur de radionucléides :

tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance avant administration ;

10) médicament dérivé du sang ou du plasma humains :

médicament à base de composants de sang préparés industriellement par des établissements publics ou privés; ce médicament comprend notamment l'albumine, les facteurs de coagulation et les immunoglobulines d'origine humaine;

11) effet indésirable:

une réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d'une fonction physiologique ;

12) effet indésirable grave :

un effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie du patient, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation, entraîne une invalidité ou une incapacité importantes ou durables ou se traduit par une anomalie/malformation congénitale ;

13) effet indésirable inattendu :

un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne correspondent pas avec le résumé des caractéristiques du produit;

14) rapports périodiques actualisés de sécurité: les rapports périodiques contenant les informations enregistrées conformément à l'article 104 ;

15) études de sécurité post-autorisation :

une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique effectués conformément aux termes de l'autorisation de mise sur le marché, dans le but d'identifier ou de quantifier un risque de sécurité relatif à un médicament autorisé;

16) abus de médicaments:

un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives ;

L 311/72 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.17) distribution en gros des médicaments :

toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des médicaments, à l'exclusion de la délivrance de médicaments au public; ces activités sont réalisées avec des fabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autres grossistes ou avec les pharmaciens et les personnes autorisées ou habilitées, dans l'État membre concerné, à délivrer des médicaments au public;

18) obligation de service public :

l'obligation faite aux grossistes concernés de garantir en permanence un assortiment de médicaments capables de répondre aux exigences d'un territoire géographiquement déterminé et d'assurer la livraison des fournitures demandées dans de très brefs délais sur l'ensemble dudit territoire;

19) prescription médicale:

toute prescription de médicaments émanant d'un professionnel habilité à cet effet ;

20) dénomination du médicament :

la dénomination, qui peut être soit un nom de fantaisie, soit une dénomination commune ou scientifique assortie d'une marque ou du nom du fabricant; le nom de fantaisie ne peut se confondre avec la dénomination commune ;

21) dénomination commune :

la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, ou, à défaut, la dénomination commune usuelle ;

22) dosage du médicament :

la teneur en substances actives, exprimée en quantité par unité de prise, par unité de volume ou de poids en fonction de la présentation ;

23) conditionnement primaire :

le récipient ou toute autre forme de conditionnement qui se trouve en contact direct avec le médicament ;

24) emballage extérieur :

l'emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire ;

25) étiquetage :

les mentions portées sur l'emballage extérieur ou le conditionnement primaire ;

26) notice :

la notice d'information pour l'utilisateur, qui accompagne le médicament ;

27) agence :

l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments, instituée par le règlement (CEE) n o 2309/93 ;

28) risque pour la santé publique :

tout risque lié à la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament.

TITRE II

CHAMP D'APPLICATION

Article 2

Les dispositions de la présente directive s'appliquent aux médicaments à usage humain produits industriellement et destinés à être mis sur le marché dans les États membres.

Article 3

La présente directive ne s'applique pas:

1) aux médicaments préparés en pharmacie selon une prescription médicale destinée à un malade déterminé (dénommés communément formule magistrale) ;

2) aux médicaments préparés en pharmacie selon les indications d'une pharmacopée et destinés à être délivrés directement aux patients approvisionnés par cette pharmacie (dénommés communément formule officinale) ;

3) aux médicaments destinés aux essais de recherche et de développement ;

4) aux produits intermédiaires destinés à une transformation ultérieure par un fabricant autorisé ;

5) aux radionucléides utilisés sous forme scellée ;

6) au sang total, au plasma, ni aux cellules sanguines d'origine humaine.

Article 4

1. Aucune disposition de la présente directive ne déroge aux règles communautaires relatives à la protection radiologique des personnes soumises à des examens ou traitements médicaux, ou aux règles communautaires fixant les normes de base relatives à la protection sanitaire de la population et des travailleurs contre les dangers résultant des rayonnements ionisants.

28.11.2001 L 311/73 Journal officiel des Communautés européennes FR.2. La présente directive n'affecte pas la décision 86/346/CEEdu Conseil du 25 juin 1986 portant acceptation, au nom de la Communauté, de l'accord européen relatif à l'échange de substances thérapeutiques d'origine humaine ( 1 ).

3. Les dispositions de la présente directive n'affectent pas les compétences des autorités des États membres, ni en matière de fixation des prix des médicaments ni en ce qui concerne leurinclusion dans le champ d'application des systèmes nationau d'assurance maladie, sur la base de conditions sanitaires, économiques et sociales.

4. La présente directive n'affecte pas l'application des législations nationales interdisant ou limitant la vente, la fourniture ou l'utilisation de médicaments à visée anticonceptionnelle ou abortive. Les États membres sont tenus de communiquer à la Commission les législations nationales concernées.

Article 5

Un État membre peut, conformément à la législation en vigueur et en vue de répondre à des besoins spéciaux, exclure des dispositions de la présente directive les médicaments fournis pour répondre à une commande loyale et non sollicitée, élaborés conformément aux spécifications d'un praticien agréé et destinés à ses malades particuliers sous sa responsabilité personnelle directe.

TITRE III

MISE SUR LE MARCHÉ

CHAPITRE 1

Autorisation de mise sur le marché

Article 6

1. Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État membre sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait été délivrée par l'autorité compétente de cet État membre, conformément à la présente directive, ou qu'une autorisation n'ait été délivrée conformément au règlement (CEE) n° 2309/93.

2. L'autorisation mentionnée au paragraphe 1 est également requise pour les générateurs de radionucléides, les trousses de

radionucléides et les produits radiopharmaceutiques précur-

seurs de radionucléides, ainsi que pour les médicaments radio-

pharmaceutiques préparés de façon industrielle.

Article 7

Une autorisation de mise sur le marché n'est pas requise pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés au moment de l'emploi par une personne ou institution qui, selon la législation nationale, est autorisée à utiliser ces médicaments, conformément aux instructions du fabricant, dans un centre sanitaire agréé et exclusivement à partir de générateurs de radionucléides, de trousses de radionucléides ou de précurseurs de radionucléides autorisés.

Article 8

1. En vue de l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament ne relevant pas d'une procédure instituée

par le règlement (CEE) n o 2309/93, une demande doit être introduite auprès de l'autorité compétente de l'État membre

concerné.

2. Une autorisation de mise sur le marché ne peut être délivrée qu'à un demandeur établi dans la Communauté.

3. À la demande doivent être joints les renseignements et les documents suivants, présentés conformément à l'annexe I :

a) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du demandeur et, le cas échéant, du fabricant ;

b) dénomination du médicament ;

c) composition qualitative et quantitative de tous les composants du médicament, en termes usuels, à l'exclusion des formules chimiques brutes, et avec la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, dans le cas où une telle dénomination existe ;

d) description du mode de fabricatio;

e) indications thérapeutiques, contre-indications et effets indésirable;

f) posologie, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration et durée présumée de stabilité ;

g) s'il y a lieu, explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration au patient et de l'élimination des déchets, ainsi qu'indication des risques potentiels que le médicament pourrait présenter pour l'environnement ;

h) description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant (analyse qualitative et quantitative des composants et du produit fini, essais particuliers, par exemple, essais de stérilité, essais pour la recherche des substances pyrogènes, recherche des métaux lourds, essais de stabilité, essais biologiques et de toxicité, contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication ;

i) résultat des essais : 

L 311/74 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.j) un résumé des caractéristiques du produit, conforme à l'article 11, un ou plusieurs échantillons ou maquettes de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire du médicament ainsi que la notice ;

k) un document duquel il ressort que le fabricant est autorisé dans son pays à produire des médicaments ;

l) une copie de toute autorisation de mise sur le marché obtenue pour le médicament dans un autre État membre ou dans un pays tiers, avec la liste des États membres où la demande d'autorisation soumise en conformité avec la présente directive est à l'examen; une copie du résumé des caractéristiques du produit proposé par le demandeur en vertu de l'article 11 ou approuvé par l'autorité compétente de l'État membre en vertu de l'article 21; une copie de la notice proposée conformément à l'article 59 ou approuvée par l'autorité compétente de l'État membre conformément à l'article 61; les détails de toute décision de refus d'autorisation, que ce soit dans la Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de cette décision.

Cette information doit être mise à jour régulièrement.

Article 9

Outre les exigences figurant à l'article 8 et à l'article 10, paragraphe 1, une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un générateur de radionucléides doit également comporter les renseignements et documents suivants:

Article 10

1. Par dérogation à l'article 8, paragraphe 3, point i), et sans préjudice du droit relatif à la protection de la propriété industrielle et commerciale:

a) le demandeur n'est pas tenu de fournir les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques s'il peut démontrer:

i) soit que le médicament est essentiellement similaire à un médicament autorisé dans l'État membre concerné par la demande et que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament original a consenti qu'il soit fait recours en vue de l'examen de la demande, à la documentation toxicologique, pharmacologique et/ou clinique figurant au dossier du médicament original;

ii) soit que le ou les composants du médicament sont d'un usage médical bien établi et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, au moyen d'une bibliographie scientifique détaillée;

iii) soit que le médicament est essentiellement similaire à un médicament autorisé, selon les dispositions communautaires en vigueur, depuis au moins six ans dans la Communauté et commercialisé dans l'État membre concerné par la demande; cette période est portée à dix ans lorsqu'il s'agit d'un médicament de haute technologie ayant été autorisé en vertu de la procédure instituée par l'article 2, paragraphe 5, de la directive 87/22/CEE du Conseil ( 1 ); de plus, un État membre peut également étendre cette période à dix ans, par une décision unique couvrant tous les médicaments mis sur le marché de son territoire, s'il estime que les besoins de la santé publique l'exigent. Les États membres peuvent ne pas appliquer la période de six ans au-delà de la date d'expiration d'un brevet protégeant le médicament original.

Cependant, dans le cas où le médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou doit être administré par des voies différentes ou sous un dosage différent, par rapport aux autres médicaments commercialisés, les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques et/ou cliniques appropriés doivent être fournis ;

b) en ce qui concerne un médicament nouveau renfermant des composants connus mais qui n'ont pas encore été associés dans un but thérapeutique, les résultats des essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques relatifs à l'association doivent être fournis sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation relative à chaque composant individuel.

2. L'annexe I s'applique par analogie lors de la présentation d'une bibliographie scientifique détaillée en vertu du paragraphe 1, point a) ii).

Article 11

Le résumé des caractéristiques du produit comporte les renseignements suivant:

1) dénomination du médicament;

2) composition qualitative et quantitative en substances actives et en composants de l'excipient dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament; sont employées les dénominations communes ou les dénominations chimique;

( 1 ) JO L 15 du 17.1.1987, p. 38. Directive abrogée par la directive 93/41/CEE (JO L 214 du 24.8.1993, p. 40).

28.11.2001 L 311/75 Journal officiel des Communautés européennes FR.3) forme pharmaceutique ;

4) propriétés pharmacologiques et, dans la mesure où ces renseignements sont utiles pour l'utilisation thérapeutique, éléments de pharmacocinétiqu;

5) informations clinique:

5.1. indications thérapeutique;

5.2. contre-indication;

5.3. effets indésirables (fréquence et gravité;

5.4. précautions particulières d'emploi et, pour les médicaments immunologiques, précautions particulières devant

être prises par les personnes qui manipulent le médicament immunologique et qui l'administrent aux patients, et précautions devant éventuellement être prises par le patient ;

5.5. utilisation en cas de grossesse et de lactation ;

5.6. interactions médicamenteuses et autres ;

5.7. posologie et mode d'administration pour les adultes et, dans la mesure où cela est nécessaire, pour les enfants;

5.8. surdosage (symptômes, conduites d'urgence, antidotes) ;

5.9. mises en garde spéciales ;

5.10. effets sur la capacité de conduite et l'usage de machines ;

6) informations pharmaceutiques :

6.1. incompatibilités majeures ;

6.2. durée de stabilité, si nécessaire après reconstitution du médicament ou lorsque le conditionnement primaire est ouvert pour la première fois ;

6.3. précautions particulières de conservation ;

6.4. nature et contenu du conditionnement primaire ;

6.5. précautions particulières d'élimination des médicaments non utilisés ou des déchets dérivés de ces médicaments,

s'il y a lieu ;

7) nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;

8) pour les médicaments radiopharmaceutiques, détails supplémentaires complets sur la dosimétrie interne des rayonnements;

9) pour les médicaments radiopharmaceutiques, instructions supplémentaires détaillées pour la préparation extemporanée et le contrôle de qualité de cette préparation et, le cas échéant, période maximum de stockage durant laquelle toute préparation intermédiaire, telle que l'éluat ou le médicament radiopharmaceutique prêt à l'emploi, répond aux spécifications prévues.

Article 12

1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que les documents et renseignements énumérés à l'article 8, paragraphe 3, points h) et i), et l'article 10, paragraphe 1, point a) ii), soient établis par des experts possédant les qualifications techniques ou professionnelles nécessaires, avant d'être  présentés aux autorités compétentes. Ces documents et renseignements sont signés par ces experts.

2. Selon leurs qualifications, le rôle des experts est :

a) de procéder aux travaux relevant de leur discipline (analyse, pharmacologie et sciences expérimentales analogues, clinique) et de décrire objectivement les résultats obtenus (qualitatifs et quantitatifs);

b) de décrire les constatations qu'ils ont faites conformément à l'annexe I et de dire notamment:

c) de justifier le recours éventuel à la bibliographie scientifique détaillée visée à l'article 10, paragraphe 1 point a), ii),dans les conditions prévues par l'annexe I.

3. Les rapports détaillés des experts font partie du dossier que le demandeur présente aux autorités compétentes.

CHAPITRE 2

Dispositions particulières applicables aux médicaments homéopathiques

Article 13

1. Les États membres veillent à ce que les médicaments homéopathiques fabriqués et mis sur le marché dans la Communauté soient enregistrés ou autorisés conformément aux articles 14, 15 et 16, sauf lorsque ces médicaments sont couverts par un enregistrement ou par une autorisation accordé(e) conformément à la législation nationale jusqu'au 31 décembre 1993 (et indépendamment de l'extension de cet enregistrement ou de cette autorisation après cette date). Chaque État membre tient dûment compte des enregistrements ou des autorisations déjà délivrés par un autre État membre.

L 311/76 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.

2. Un État membre peut s'abstenir de mettre en place une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques visés à l'article 14. L'État membre informe la Commission en conséquence. Cet État membre doit alors permettre l'utilisation sur son territoire des médicaments enregistrés par d'autres États membres conformément aux articles 14 et 15.

Article 14

1. Ne peuvent être soumis à une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale que les médicaments homéopathiques qui satisfont à toutes les conditions énumérées ci-après:

Les États membres établissent, lors de l'enregistrement, la classification en matière de délivrance du médicament.

2. Les critères et règles de procédure prévus par l'article 4, paragraphe 4, l'article 17, paragraphe 1, et les articles 22 à 26, 112, 116 et 125 sont applicables par analogie à la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception de la preuve de l'effet thérapeutique.

3. La preuve de l'effet thérapeutique n'est pas requise pour les médicaments homéopathiques enregistrés conformément au paragraphe 1 du présent article ou, le cas échéant, admis suivant l'article 13, paragraphe 2.

Article 15

La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéopathique(s). À cette demande sont joints les documents suivants, dans le but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicament :

  • Š dénomination scientifique ou autre dénomination figurant dans une pharmacopée de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mention des diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer,
  • Š dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) et en justifiant le caractère homéopathique sur la base d'une bibliographie adéquate,
  • Š dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceutique et description des méthodes de dilution et de dynamisation,
  • Š autorisation de fabriquer les médicaments en question,
  • Š copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les mêmes médicaments dans d'autresn États membres,
  • Š un ou plusieurs échantillons ou maquettes de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire des médicaments à enregistrer,
  • Š données concernant la stabilité du médicament.

    • Article 16

    1. Les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 14, paragraphe 1, sont autorisés et étiquetés conformément aux articles 8, 10 et 11.

    2. Un État membre peut introduire ou maintenir sur son territoire des règles particulières pour les essais toxicologiques, pharmacologiques et cliniques des médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 14, paragraphe 1, conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique pratiquée dans cet État membre.

    Dans ce cas, l'État membre notifie à la Commission les règles particulières en vigueur.

    3. Les dispositions du titre IX sont applicables aux médicaments homéopathiques, à l'exception de ceux visés à l'article

    14, paragraphe 1.

    CHAPITRE 3

    Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché

    Article 17

    1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché n'excède pas un délai de deux cent dix jours à compter de la présentation d'une demande valide.

    28.11.2001 L 311/77 Journal officiel des Communautés européennes FR.2. Lorsqu'un État membre note qu'une demande d'autorisation est déjà activement examinée dans un autre État membre en ce qui concerne le médicament, l'État membre concerné peut décider de suspendre l'examen détaillé de la demande dans l'attente du rapport d'évaluation établi par l'autre État membre conformément à l'article 21, paragraphe 4.

    L'État membre concerné informe l'autre État membre et le demandeur de sa décision de suspendre l'examen détaillé de la demande en question. Dès que l'autre État membre a terminé l'examen de la demande et pris une décision, il fait parvenir une copie de son rapport d'évaluation à l'État membre concerné.

    Article 18

    Lorsqu'un État membre est informé, en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point l), qu'un autre État membre a autorisé un médicament qui fait l'objet d'une demande d'autorisation dans l'État membre concerné, il demande immédiatement à l'autorité de l'État membre qui a octroyé l'autorisation de lui faire parvenir le rapport d'évaluation visé à l'article 21, paragraphe 4.

    Dans un délai de quatre-vingt-dix jours suivant la réception du rapport d'évaluation, l'État membre concerné reconnaît la décision de l'autre État membre et le résumé des caractéristiques du produit approuvé par celui-ci ou, s'il considère qu'il y a des raisons de penser que l'autorisation du médicament concerné peut présenter un risque pour la santé publique, il applique les procédures prévues aux articles 29 à 34.

    Article 19

    Pour instruire la demande présentée en vertu de l'article 8 et de l'article 10, paragraphe 1, l'autorité compétente d'un État membre:

    1) doit vérifier la conformité à l'article 8 et à l'article 10, paragraphe 1, du dossier présenté et examiner si les conditions de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché sont remplies;

    2) peut soumettre le médicament, ses matières premières et si nécessaire ses produits intermédiaires ou autres composants, au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à cet effet, et s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 8, paragraphe 3, point h), sont satisfaisantes;

    3) peut, le cas échéant, exiger du demandeur qu'il complète le dossier en ce qui concerne les éléments visés à l'article 8, paragraphe 3, et à l'article 10, paragraphe 1. Lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus à l'article 17 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies. De même, ces délais sont suspendus du temps laissé, le cas échéant, au demandeur pour s'expliquer oralement ou par écrit.

    Article 20

    Les États membres prennent toutes les dispositions utiles afin que :

    a) les autorités compétentes vérifient que les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers sont en mesure de réaliser la fabrication dans le respect des indications fournies en application de l'article 8, paragraphe 3, point d), et/ou d'effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans le dossier conformément à l'article 8, paragraphe 3, point h) ;

    b) les autorités compétentes puissent autoriser les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers, dans des cas exceptionnels et justifiés, à faire effectuer par des tiers certaines phases de la fabrication et/ou certains des contrôles prévus au point a); dans ce cas, les vérifications des autorités compétentes s'effectuent également dans l'établissement désigné.

    Article 21

    1. Quand une autorisation de mise sur le marché est délivrée, l'autorité compétente de l'État membre concerné informe le titulaire qu'elle approuve le résumé des caractéristiques du produit.

    2. L'autorité compétente doit prendre toutes les mesures nécessaires pour assurer que les informations contenues dans le résumé sont conformes à celles acceptées lors de l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché ou ultérieurement.

    3. L'autorité compétente envoie à l'agence une copie de l'autorisation, accompagnée du résumé des caractéristiques du produit.

    4. L'autorité compétente rédige un rapport d'évaluation et des commentaires sur le dossier quant aux résultats des essais analytiques, pharmaco-toxicologiques et cliniques du médicament concerné. Le rapport d'évaluation est à mettre à jour dès que de nouvelles informations qui s'avèrent importantes pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament deviennent disponibles.

    Article 22

    Dans des circonstances exceptionnelles et après consultation du demandeur, une autorisation peut être soumise à certaines obligations spécifiques, visant à:

  • Š procéder à des études complémentaires après l'obtention de l'autorisation,
  • Š notifier les effets indésirables du médicament.

    • Ces décisions exceptionnelles ne peuvent être adoptées que pour des raisons objectives et vérifiables et doivent reposer sur

    l'un des motifs visés à la quatrième partie, section G, de l'annexe I. L 311/78 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.

    Article 23

    Après la délivrance d'une autorisation, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit, pour ce qui est des méthodes de fabrication et de contrôle mentionnées à l'article 8, paragraphe 3, points d) et h), tenir compte des progrès scientifiques et techniques, et introduire tous les changements nécessaires pour que le médicament soit fabriqué et contrôlé selon des méthodes scientifiques généralement acceptées.

    Ces modifications sont soumises à l'approbation de l'autorité compétente de l'État membre concerné.

    Article 24

    L'autorisation est valable pour cinq ans et renouvelable par périodes de cinq ans, sur demande introduite par le titulaire au moins trois mois avant la date d'expiration, après examen par l'autorité compétente d'un dossier reprenant notamment l'état des données de la pharmacovigilance et les autres informations pertinentes pour la surveillance du médicament.

    Article 25

    L'autorisation ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du titulaire.

    Article 26

    L'autorisation de mise sur le marché est refusée lorsque, après vérification des renseignements et des documents énumérés à l'article 8 et à l'article 10, paragraphe 1, il apparaît que:

    a) le médicament est nocif dans les conditions normales d'emploi,

    ou

    b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut ou est insuf-

    fisamment justifié par le demandeur,

    ou

    c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée.

    L'autorisation est également refusée si la documentation et les renseignements présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes aux dispositions de l'article 8 et de l'article 10, paragraphe 1.

    CHAPITRE 4

    Reconnaissance mutuelle des autorisations

    Article 27

    1. En vue de faciliter l'adoption par les États membres d'une attitude commune en ce qui concerne l'autorisation des médicaments, sur la base des critères scientifiques de qualité, de sécurité et d'efficacité, et de permettre ainsi la libre circulation des médicaments dans la Communauté, il est institué un comité des spécialités pharmaceutiques (ci-après dénommé «comité»). Le comité relève de l'agence.

    2. En sus des autres responsabilités qui lui sont confiées par le droit communautaire, le comité est chargé d'examiner toutes questions portant sur l'octroi, la modification, la suspension ou le retrait de l'autorisation de mise sur le marché qui lui sont soumises selon la présente directive.

    3. Le comité établit son règlement intérieur.

    Article 28

    1. Avant de présenter une demande de reconnaissance d'une autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l'autorisationinforme l'État membre qui a octroyé l'autorisation sur laquelle la demande est fondée (ci-après dénommé «l'État membre de référence») qu'une demande sera déposée conformément à la présente directive et lui indique toutes additions au dossier original; cet État membre peut exiger du demandeur tous les documents et renseignements nécessaires pour lui permettre de vérifier que les dossiers déposés sont identiques.

    En outre, le titulaire de l'autorisation demande à l'État membre de référence d'élaborer un rapport d'évaluation pour le médicament concerné ou, au besoin, de mettre à jour le rapport d'évaluation s'il existe. Cet État membre élabore le rapport d'évaluation, ou le met à jour, dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception de la demande.

    Au moment où la demande est présentée conformément au d'évaluation à l'État membre ou aux États membres concernés par la demande.

    2. Afin d'obtenir la reconnaissance, suivant les procédures prévues au présent chapitre, par un ou plusieurs États membres, de l'autorisation délivrée par un État membre, le titulaire de l'autorisation soumet une demande de mise sur le marché à l'autorité compétente du ou des États membres concernés, ainsi que les informations et documents visés à l'article 8,  à l'article 10, paragraphe 1, et à l'article 11. Il atteste l'identité de ce dossier avec celui accepté par l'État membre de référence ou identifie les additions ou modifications qu'il contient. Dans ce dernier cas, il certifie que le résumé des caractéristiques du produit qu'il a proposé selon l'article 11 est identique à celui qui a été accepté par l'État membre de référence selon l'article

    21. De plus, il certifie que tous les dossiers déposés dans le cadre de cette procédure sont identiques.

    3. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché communique la demande à l'agence, l'informe des États membres concernés et des dates de dépôt des demandes et lui fait parvenir une copie de l'autorisation octroyée par l'État membre de référence. Il fait également parvenir à l'agence les copies de toutes les autorisations de mise sur le marché accordées par les autres États membres pour le médicament en question et indique si une demande d'autorisation est déjà à l'examen dans un État membre.

    28.11.2001 L 311/79 Journal officiel des Communautés européennes FR.4. Sauf dans le cas exceptionnel visé à l'article 29, paragraphe 1, chaque État membre reconnaît l'autorisation de mise sur le marché octroyée par l'État membre de référence dans les quatre-vingt-dix jours suivant la réception de la demande et du rapport d'évaluation. Il en informe l'État membre de référence, les autres États membres concernés par la demande, l'Agence et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

    Article 29

    1. Lorsqu'un État membre considère qu'il y a des motifs de supposer que l'autorisation de mise sur le marché du médicament concerné peut présenter un risque pour la santé publique, il en informe immédiatement le demandeur, l'État membre de référence, les autres États membres concernés par la demande et l'agence. L'État membre motive sa position de façon détaillée et indique quelles mesures seraient susceptibles de corriger les insuffisances de la demande.

    2. Tous les États membres concernés déploient tous leurs efforts pour se mettre d'accord sur les mesures à prendre concernant la demande. Ils offrent au demandeur la possibilité de faire connaître son point de vue oralement ou par écrit.

    Cependant, si les États membres ne sont pas parvenus à un accord dans le délai visé à l'article 28, paragraphe 4, ils en informent immédiatement l'agence en vue de la saisine du comité, pour application de la procédure prévue à l'article 32.

    3. Dans le délai visé à l'article 28, paragraphe 4, les États membres concernés doivent fournir au comité une description détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se faire et les raisons du désaccord. Une copie de ce document est fournie au demandeur.

    4. Dès qu'il est informé que la question a été soumise au comité, le demandeur lui communique immédiatement copie des renseignements et documents visés à l'article 28, paragraphe 2.

    Article 30

    Lorsqu'un même médicament fait l'objet de plusieurs demandes d'autorisation de mise sur le marché, introduites conformément à l'article 8, à l'article 10, paragraphe 1, et à l'article 11, et que les États membres ont adopté des décisions divergentes concernant son autorisation, la suspension de celle-ci ou son retrait, un État membre ou la Commission ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le comité pour application de la procédure prévue à l'article 32.

    L'État membre concerné ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou la Commission identifient clairement la question soumise au comité pour avis et, le cas échéant, en informent le titulaire.

    Les États membres et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché fournissent au comité toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée.

    Article 31

    Dans des cas particuliers présentant un intérêt communautaire, les États membres ou la Commission ou le demandeur ou letitulaire de l'autorisation de mise sur le marché peuvent saisir le comité pour application de la procédure prévue à l'article 32 avant qu'une décision ne soit prise sur la demande, la suspension, le retrait de l'autorisation de mise sur le marché ou sur toute autre modification des termes de l'autorisation de mise sur le marché apparaissant nécessaire, notamment pour tenir compte des informations recueillies selon le titre IX.

    L'État membre concerné ou la Commission identifient clairement la question soumise au comité pour avis et en informent le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

    Les États membres et le titulaire de l'autorisation fournissent au comité toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée.

    Article 32

    1. Lorsqu'il est fait référence à la procédure décrite au présent article, le comité délibère et émet un avis motivé sur la question soulevée dans les quatre-vingt-dix jours suivant la date de soumission de la question.

    Cependant, dans les cas soumis au comité conformément aux articles 30 et 31, ce délai peut être prorogé de quatre-vingt-dix jours.

    En cas d'urgence, sur proposition de son président, le comité peut décider d'un délai plus court.

    2. Afin d'examiner la question, le comité peut désigner l'un de ses membres comme rapporteur. Le comité peut également désigner des experts indépendants pour le conseiller sur des sujets spécifiques. En désignant ces experts, le comité définit leurs tâches et fixe une date limite pour la réalisation de ces tâches.

    3. Dans les cas visés aux articles 29 et 30, avant d'émettre son avis, le comité offre au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché la possibilité de fournir des explications écrites ou orales.

    Dans le cas visé à l'article 31, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut être appelé à s'expliquer, oralement ou par écrit.

    En cas de besoin, le comité peut inviter toute autre personne à lui fournir des renseignements sur le sujet.

    Le comité peut suspendre le délai visé au paragraphe 1 pour permettre au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de préparer ses explications.

    4. L'agence informe immédiatement le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché lorsque, de l'avis du comité:

    L 311/80 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.Š la demande ne satisfait pas aux critères d'autorisation,  

    ou

  • le résumé des caractéristiques du produit, proposé par le demandeur selon l'article 11, doit être modifié,

    • ou
  • l'autorisation doit être soumise à certaines conditions, eu égard aux conditions jugées essentielles pour un usage sûret efficace du médicament, y compris la pharmacovigilance,

    • ou
  • une autorisation de mise sur le marché doit être suspendue, modifiée ou retirée.

    • Dans les quinze jours de la réception de l'avis, le titulaire peut notifier par écrit à l'agence son intention de former un recours. Dans ce cas, il transmet les motifs détaillés de son recours à l'agence dans un délai de soixante jours à compter de la réception de l'avis. Dans les soixante jours suivant la réception des motifs du recours, le comité examine si son avis doit être révisé, et les conclusions rendues sur le recours sont annexées au rapport d'évaluation visé au paragraphe 5.

    5. Dans les trente jours suivant son adoption, l'agence transmet l'avis final du comité aux États membres, à la Commission et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, en même temps qu'un rapport décrivant l'évaluation du médicament et les raisons qui motivent ses conclusions.

    En cas d'avis favorable à l'autorisation ou au maintien de l'autorisation de mise sur le marché du médicament considéré, les documents suivants sont annexés à l'avis:

    a) un projet de résumé des caractéristiques du produit, tel que visé à l'article 11;

    b) le cas échéant les conditions auxquelles l'autorisation serait soumise au sens du paragraphe 4.

    Article 33

    Dans les trente jours suivant la réception de l'avis, la Commission prépare un projet de décision concernant la demande, en tenant compte des dispositions du droit communautaire.

    Dans le cas d'un projet de décision visant à délivrer l'autorisation de mise sur le marché, les documents mentionnés à l'article 32, paragraphe 5, points a) et b), y sont annexés.

    Dans le cas exceptionnel où le projet de décision n'est pas conforme à l'avis de l'agence, la Commission joint également une annexe où sont expliquées en détail les raisons des différences.

    Le projet de décision est transmis aux États membres et au demandeur.

    Article 34

    1. Une décision définitive est arrêtée au sujet de la demande, conformément à la procédure visée à l'article 121, para-

    graphe 2.

    2. Le règlement intérieur du comité permanent institué à l'article 121, paragraphe 1, est adapté afin de tenir compte des tâches qui lui sont attribuées par le présent chapitre.

    Ces adaptations prévoient que :
  •  sauf dans les cas prévus à l'article 33, troisième alinéa, le comité permanent émet son avis par écrit,
  •  les États membres disposent d'un délai de vingt-huit jours au moins pour communiquer à la Commission leurs observations écrites au sujet du projet de décision,
  •  les États membres ont la faculté de demander par écrit que le projet de décision soit examiné par le comité permanent, cette demande étant dûment motivée.

    • Lorsque la Commission estime que les observations écrites présentées par un État membre soulèvent de nouvelles questions importantes d'ordre scientifique ou technique qui n'ont pas été abordées dans l'avis rendu par l'agence, le président suspend la procédure et renvoie la demande devant l'agence pour examen complémentaire.

    Les dispositions nécessaires à la mise en œuvre du présent paragraphe sont arrêtées par la Commission conformément à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 2.

    3. La décision visée au paragraphe 1 est adressée aux États membres concernés et communiquée au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Les États membres octroient ou retirent l'autorisation de mise sur le marché, ou apportent toute modification aux termes de cette autorisation qui peut être nécessaire pour la mettre en conformité avec la décision dans les trente jours suivant la notification de celle-ci. Ils en informent la Commission et l'agence.

    Article 35 

    1. Toute demande, présentée par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, de modifier l'autorisation de mise sur le marché accordée selon les dispositions du présent chapitre, doit être soumise à tous les États membres qui ont déjà autorisé le médicament concerné.

    La Commission, après consultation de l'agence, prend des arrangements appropriés pour l'examen des modifications apportées aux termes de l'autorisation de mise sur le marché.

    Ces arrangements comprennent un système de notification ou des procédures administratives concernant les changements mineurs et définissent avec précision la notion de «changement mineur». 28.11.2001 L 311/81 Journal officiel des Communautés européennes FR.

    La Commission adopte ces arrangements par voie de règlement d'exécution conformément à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 2.

    2. En cas d'arbitrage soumis à la Commission, la procédure prévue aux articles 32, 33 et 34 s'applique mutatis mutandis aux modifications apportées à l'autorisation de mise sur le marché.

    Article 36

    1. Quand un État membre considère que la modification de l'autorisation de mise sur le marché, qui a été octroyée selon les dispositions du présent chapitre, ou que sa suspension ou son retrait sont nécessaires à la protection de la santé publique, il en informe immédiatement l'agence pour application des procédures prévues aux articles 32, 33 et 34.

    2. Sans préjudice de l'article 31, dans des cas exceptionnels, lorsqu'une action d'urgence est indispensable pour protéger la santé publique, et jusqu'à ce qu'une décision définitive soit prise, un État membre peut suspendre la mise sur le marché e l'utilisation du médicament concerné sur son territoire. Il informe la Commission et les autres États membres, au plus tard le jour ouvrable suivant, des raisons d'une telle mesure.

    Article 37

    Les articles 35 et 36 s'appliquent mutatis mutandis aux médicaments autorisés par les États membres à la suite de l'avis du comité donné selon l'article 4 de la directive 87/22/CEE, avant le 1 er janvier 1995.

    Article 38

    1. L'agence publie un rapport annuel sur l'application des procédures prévues dans le présent chapitre et transmet ce rapport pour information au Parlement européen et au Conseil.

    2. Avant le 1 er janvier 2001, la Commission publie un rapport détaillé sur l'application des procédures prévues dans le présent chapitre et propose toute modification nécessaire pour améliorer ces procédures.

    Le Conseil statue, dans les conditions prévues au traité, sur la proposition de la Commission dans l'année suivant sa transmission.

    Article 39

    Les dispositions des articles 27 à 34 ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques visés à l'article 16, paragraphe 2.

    TITRE IV

    FABRICATION ET IMPORTATION

    Article 40

    1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la fabrication des médicaments sur leur territoire soit soumise à la possession d'une autorisation. Cette autorisation de fabrication est requise même si le médicament est fabriqué en vue de l'exportation.

    2. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée tant pour la fabrication totale ou partielle que pour les opérations de division, de conditionnement ou de présentation.

    Toutefois, cette autorisation n'est pas exigée pour les préparations, divisions, changements de conditionnement ou présentation, dans la mesure où ces opérations sont exécutées, uniquement en vue de la délivrance au détail, par des pharmaciens dans une officine ou par d'autres personnes légalement autorisées dans les États membres à effectuer lesdites opérations.

    3. L'autorisation visée au paragraphe 1 est exigée également pour les importations en provenance de pays tiers dans un État

    membre ; à cette fin, le présent titre et l'article 118 s'appliquent à de telles importations de la même manière qu'ils s'appliquent à la fabrication.

    Article 41

    Pour obtenir l'autorisation de fabrication, le demandeur doit satisfaire au moins aux exigences suivantes:

    a) spécifier les médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou à importer ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leur contrôle;

    b) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés et suffisants répondant aux exigences légales que l'État membre concerné prévoit, tant du point de vue de la fabrication et du contrôle que de la conservation des médicaments, dans le respect des dispositions de l'article 20

    c) disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 48. le demandeur doit fournir, dans sa demande, les renseignements justificatifs.

    Article 42

    1. L'autorité compétente de l'État membre ne délivre l'autorisation de fabrication qu'après s'être assurée, par une enquête réalisée par ses agents, que les renseignements fournis en application de l'article 41 sont exacts.

    2. L'autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des conditions prévues à l'article 41, de certaines obligations imposées soit à l'occasion de son octroi, soit postérieurement à sa délivrance.   L 311/82 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.3. L'autorisation ne s'applique qu'aux locaux indiqués dans la demande ainsi qu'aux médicaments et aux formes pharmaceutiques indiquées dans cette même demande.

    Article 43

    Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pourque la durée de la procédure pour l'octroi de l'autorisation de fabrication n'excède pas un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la date de la réception de la demande par l'autorité compétente.

    Article 44

    En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de fabrication de l'un des éléments visés à l'article 41, premier alinéa, points a) et b), la durée de la procédure concernant cette demande ne dépasse pas trente jours. Dans les cas exceptionnels, ce délai peut être prorogé jusqu'à quatre-vingt-dix jours.

    Article 45

    L'autorité compétente de l'État membre peut exiger du demandeur des compléments d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application de l'article 41 ainsi qu'en ce qui concerne la personne qualifiée visée à l'article 48; lorsque l'autorité compétente se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 43 et 44 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises aient été fournies.

    Article 46

    Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins :

    a) de disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues par l'État membre concerné tant du point de vue de la fabrication que des contrôles ;

    b) de ne céder les médicaments autorisés qu'en conformité avec la législation des États membres concernés;

    c) d'informer préalablement l'autorité compétente de toute modification qu'il désirerait apporter à l'un des renseignements fournis en application de l'article 41; toutefois, l'autorité compétente est informée sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée visée à l'article 48;

    d) de rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux agents de l'autorité compétente de l'État membre concerné ;

    e) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 48 en mesure d'accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires;

    f) de respecter les principes et lignes directrices de bonnespratiques de fabrication des médicaments prévus par le droit communautaire.

    Article 47

    Les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments visés à l'article 46, point f), sont adoptés sous forme d'une directive, conformément à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 2.

    Des lignes directrices détaillées conformes à ces principes sont publiées par la Commission et révisées en cas de besoin pour tenir compte des progrès scientifiques et techniques.

    Article 48

    1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que le titulaire de l'autorisation de fabrication dispose d'une façon permanente et continue d'au moins une personne qualifiée répondant aux conditions prévues à l'article 49, responsable notamment de l'exécution des obligations spécifiées à l'article 51.

    2. S'il répond personnellement aux conditions prévues à l'article 49, le titulaire de l'autorisation peut assumer lui-même la responsabilité visée au paragraphe 1.

    Article 49

    1. Les États membres assurent que la personne qualifiée visée à l'article 48 répond aux conditions minimales de qualification prévues aux paragraphes 2 et 3.

    2. La personne qualifiée doit être en possession d'un diplôme, certificat ou autre titre sanctionnant un cycle de formation universitaire, ou un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé, s'étendant sur une durée minimale de quatre années d'enseignement théorique et pratique dans l'une des disciplines scientifiques suivantes : pharmacie, médecine, médecine vétérinaire, chimie, chimie et technologie pharmaceutiques, biologie.

    Toutefois, la durée minimale du cycle de formation universitaire peut être de trois ans et demi lorsque le cycle de formation est suivi d'une période de formation théorique et pratique d'une durée minimale d'un an et comportant un stage d'au moins six mois dans une officine ouverte au public, sanctionnée par un examen de niveau universitaire.

    Lorsque, dans un État membre, coexistent deux cycles de formation universitaire ou reconnus équivalents par cet État dont l'un s'étend sur quatre années et l'autre sur trois années, le diplôme, certificat ou autre titre sanctionnant le cycle de formation universitaire, ou reconnu équivalent, de trois ans est considéré comme remplissant la condition de durée visée au deuxième alinéa pour autant que les diplômes, certificats ou autres titres sanctionnant les deux cycles de formation soient reconnus équivalents par cet État.

    Le cycle de formation comporte un enseignement théorique et pratique portant au moins sur les matières de base suivantes:

  • physique expérimentale,
  • chimie générale et inorganique,
  • chimie analytique,
  • chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments,
  • biochimie générale et appliquée (médicale),
  • physiologie,
  • microbiologie,
  • pharmacologie,
  •  technologie pharmaceutique,
  •  toxicologie,
  • pharmacognosie (étude de la composition et des effets des substances actives naturelles d'origine végétale ou animale). 

    • L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à l'intéressé d'assumer les obligations spécifiées à l'article 51.

    Dans la mesure où certains diplômes, certificats ou autres titres énumérés au premier alinéa ne respectent pas les critères fixés au présent paragraphe, l'autorité compétente de l'État membre s'assure que l'intéressé fait la preuve de connaissances satisfaisantes dans les matières en cause.

    3. La personne qualifiée doit avoir exercé pendant au moins deux ans, dans une ou plusieurs entreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités d'analyse qualitative des médicaments, d'analyse quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments.

    La durée de l'expérience pratique peut être diminuée d'une année lorsque le cycle de formation universitaire s'étend sur une durée d'au moins cinq ans et d'un an et demi lorsque ce cycle de formation s'étend sur une durée d'au moins six ans.

    Article 50

    1. Une personne exerçant dans un État membre les activités de la personne visée à l'article 48 au moment de la mise en application de la directive 75/319/CEE, sans répondre aux dispositions de l'article 49, est qualifiée pour continuer à exerce ces activités dans cet État.

    2. Le titulaire d'un diplôme, certificat ou autre titre, sanctionnant un cycle de formation universitaire ou un cycle de formation reconnu équivalent par l'État membre intéressé dans une discipline scientifique qui l'habilite à exercer les activités de la personne visée à l'article 48, conformément à la législation de cet État, peut, lorsqu'il a commencé sa formation avant le 21 mai 1975, être considéré comme qualifié pour assumer dans cet État la charge de la personne visée à l'article 48 à condition d'avoir au préalable exercé, avant le 21 mai 1985, pendant au moins deux ans, dans une ou plusieursentreprises ayant obtenu une autorisation de fabrication, des activités de surveillance de production et/ou des activités d'analyse qualitative et quantitative des substances actives ainsi que d'essais et vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments sous l'autorité directe d'une personne visée à l'article 48.

    Lorsque l'intéressé a acquis l'expérience pratique visée au premier alinéa avant le 21 mai 1965, il est exigé une année supplémentaire d'expérience pratique répondant aux conditions visées au premier alinéa et effectuée immédiatement avant l'exercice de ces activités.

    Article 51

    1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que la personne qualifiée visée à l'article 48, sans préjudice de ses relations avec le titulaire de l'autorisation de fabrication, ait la responsabilité, dans le cadre des procédures visées à l'article 52, de veiller que :

    a) dans le cas de médicaments fabriqués dans l'État membre concerné, chaque lot de médicaments a été fabriqué et contrôlé conformément à la législation en vigueur dans cet État membre et dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché ;

    b) dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, chaque lot de fabrication importé a fait l'objet, dans l'État membre importateur, d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'autorisation de mise sur le marché.

    Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un État membre sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché dans un autre État membre, accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée.

    2. Dans le cas d'un médicament importé d'un pays tiers, lorsque des arrangements appropriés sont intervenus entre la Communauté et le pays exportateur garantissant que le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication, au moins équivalentes à celles prescrites par la Communauté, et que les contrôles prévus au paragraphe 1, premier alinéa, point b), ont été effectués dans le pays exportateur, la personne qualifiée peut être relevée de la responsabilité de la réalisation de ces contrôles.

    3. Dans tous les cas, et notamment lorsque les médicaments sont livrés à la vente, la personne qualifiée doit attester que chaque lot de fabrication répond aux dispositions du présent article, sur un registre ou document équivalent prévu à cet effet; ledit registre ou document équivalent doit être tenu à L 311/84 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR. jour au fur et à mesure des opérations effectuées et mis à la disposition des agents de l'autorité compétente pendant une période respectant les dispositions de l'État membre concerné et au moins pendant une période de cinq ans.

    Article 52

    Les États membres assurent le respect des obligations de la personne qualifiée visée à l'article 48 par des mesures administratives appropriées, ou par la soumission à une discipline professionnelle.

    Les États membres peuvent prévoir la suspension temporaire de cette personne dès l'ouverture d'une procédure administrative ou disciplinaire à son encontre pour manquement à ses obligations.

    Article 53

    Les dispositions du présent titre sont en outre applicables aux médicaments homéopathiques.

    TITRE V

    ÉTIQUETAGE ET NOTICE

    Article 54

    L'emballage extérieur ou, à défaut d'emballage extérieur, le conditionnement primaire de tout médicament doit porter les mentions suivantes:

    a) la dénomination du médicament, suivie de la dénomination commune lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active, et que sa dénomination est un nom de fantaisie; lorsque pour un médicament il existe plusieurs formes pharmaceutiques et/ou plusieurs dosages, la forme pharmaceutique et/ou le dosage (le cas échéant nourrissons, enfants, adultes) doivent figurer dans la dénomination du médicament;

    b) la composition qualitative et quantitative en substances actives par unités de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes ;

    c) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prises ;

    d) une liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire et qui sont prévus dans les lignes directrices publiées au titre de l'article 65. Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients doivent être mentionnés ;

    e) le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration ;

    f) une mise en garde spéciale selon laquelle le médicament doit être maintenu hors de portée des enfants ;

    g) une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament ;

    h) la date de péremption en clair (mois/année) ;

    i) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu ;

    j) les précautions particulières d'élimination des médicaments non utilisés ou des déchets dérivés des médicaments, s'il y a lieu ;

    k) le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché;

    l) le numéro de l'autorisation de mise sur le marché;

    m) le numéro du lot de fabrication ;

    n) pour les médicaments d'automédication, l'indication d'utili-

    sation.

    Article 55

    1. Les conditionnements primaires autres que ceux visés aux

    paragraphes 2 et 3 doivent porter les mentions prévues aux

    articles 54 et 62.

    2. Lorsqu'ils sont contenus dans un emballage extérieur

    conforme aux prescriptions des articles 54 et 62, les condition-

    nements primaires qui se présentent sous forme de blister

    doivent porter au moins les mentions suivantes:

    Š la dénomination du médicament comme prévu à l'article

    54, point a),

    Š le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché,

    Š la date de péremption,

    Š le numéro du lot de fabrication.

    3. Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est

    impossible de mentionner les informations prévues aux articles

    54 et 62 doivent porter au moins les mentions suivantes:

    Š la dénomination du médicament et, si nécessaire, le dosage

    et la voie d'administration,

    Š le mode d'administration,

    Š la date de péremption,

    Š le numéro du lot de fabrication,

    Š le contenu en poids, en volume ou en unités.

    Article 56

    Les mentions prévues aux articles 54, 55 et 62 doivent être

    inscrites de manière à être facilement lisibles, clairement com-

    préhensibles et indélébiles.

    28.11.2001 L 311/85 Journal officiel des Communautés européennes FR.Article 57

    Par dérogation à l'article 60, les États membres peuvent exiger

    le recours à certaines modalités d'étiquetage du médicament

    permettant:

    Š l'indication du prix du médicament,

    Š l'indication des conditions de remboursement par les orga-

    nismes de sécurité sociale,

    Š l'indication du statut légal de délivrance au patient, confor-

    mément au titre VI,

    Š l'identification et l'authenticité.

    Article 58

    L'inclusion d'une notice dans l'emballage de tout médicament

    est obligatoire, sauf si toute l'information exigée aux articles 59

    et 62 figure directement sur l'emballage extérieur ou sur le

    conditionnement primaire.

    Article 59

    1. La notice est établie en conformité avec le résumé des

    caractéristiques du produit; elle doit comporter, dans cet ordre:

    a) pour l'identification du médicament:

    Š la dénomination du médicament, suivie de la dénomi-

    nation commune, lorsque le médicament ne contient

    qu'une seule substance active et que sa dénomination

    est un nom de fantaisie; lorsque pour un médicament

    il existe plusieurs formes pharmaceutiques et/ou do-

    sages, la forme pharmaceutique et/ou le dosage (le cas

    échéant nourrissons, enfants, adultes) doivent figurer

    dans la dénomination du médicament,

    Š la composition qualitative complète (en substances acti-

    ves et excipients) ainsi que la composition quantitative

    en substances actives, en utilisant les dénominations

    communes, pour chaque présentation du médicament,

    Š la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en

    volume, ou en unité de prises, pour chaque présenta-

    tion du médicament,

    Š la catégorie pharmaco-thérapeutique, ou le type d'ac-

    tivité dans des termes aisément compréhensibles pour

    le patient,

    Š le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de la

    mise sur le marché et du fabricant;

    b) les indications thérapeutiques;

    c) une énumération des informations nécessaires avant la

    prise du médicament:

    Š contre-indications,

    Š précautions d'emploi appropriées,

    Š interactions médicamenteuses et autres interactions (par

    exemple alcool, tabac, aliments), susceptibles d'affecter

    l'action du médicament,

    Š mises en garde spéciales.

    Cette énumération doit:

    Š tenir compte de la situation particulière de certaines

    catégories d'utilisateurs (enfants, femmes enceintes ou

    allaitant, personnes âgées, personnes présentant cer-

    taines pathologies spécifiques),

    Š mentionner, s'il y a lieu, les effets possibles du traite-

    ment sur la capacité à conduire un véhicule ou à mani-

    puler certaines machines,

    Š une liste des excipients dont la connaissance est impor-

    tante pour une utilisation efficace et sans risques du

    médicament et prévue par les lignes directrices publiées

    au titre de l'article 65;

    d) les instructions nécessaires et habituelles pour une bonne

    utilisation, en particulier:

    Š la posologie,

    Š le mode et, si nécessaire, la voie d'administration,

    Š la fréquence de l'administration, en précisant, si néces-

    saire, le moment auquel le médicament peut ou doit

    être administré,

    et, le cas échéant, selon la nature du produit:

    Š la durée du traitement, lorsqu'elle doit être limitée,

    Š l'action à entreprendre en cas de surdosage (par

    exemple symptômes, conduites d'urgence),

    Š l'attitude à adopter au cas où l'administration d'une ou

    plusieurs doses a été omise,

    Š l'indication, si nécessaire, du risque d'un syndrome de

    sevrage;

    e) une description des effets indésirables pouvant être obser-

    vés lors de l'usage normal du médicament, et, le cas

    échéant, l'action à entreprendre; le patient est expressément

    L 311/86 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.invité à communiquer à son médecin ou à son pharmacien

    tout effet indésirable qui ne serait pas décrit dans la notice;

    f) un renvoi à la date de péremption figurant sur l'emballage,

    avec:

    Š une mise en garde contre tout dépassement de cette

    date,

    Š s'il y a lieu, les précautions particulières de conserva-

    tion,

    Š le cas échéant, une mise en garde contre certains signes

    visibles de détérioration;

    g) la date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière

    fois.

    2. Par dérogation au paragraphe 1, point b), l'autorité com-

    pétente peut décider que certaines indications thérapeutiques

    ne soient pas mentionnées sur la notice, lorsque la diffusion de

    cette information est susceptible d'entraîner des inconvénients

    graves pour le patient.

    Article 60

    Les États membres ne peuvent interdire ou empêcher la mise

    sur le marché de médicaments sur leur territoire pour une rai-

    son liée à l'étiquetage ou à la notice, lorsque ceux-ci sont

    conformes aux prescriptions du présent titre.

    Article 61

    1. Un ou plusieurs échantillons ou maquettes de l'emballage

    extérieur et du conditionnement primaire, ainsi que le projet

    de notice, sont soumis à l'autorité compétente en matière d'au-

    torisation de mise sur le marché lors de la demande d'autorisa-

    tion de mise sur le marché.

    2. L'autorité compétente ne s'oppose pas à la mise sur

    le marché du médicament si l'étiquetage ou la notice sont

    conformes aux prescriptions du présent titre, et s'ils sont en

    conformité avec les renseignements figurant dans le résumé

    des caractéristiques du produit.

    3. Tout projet de modification d'un élément relatif à l'éti-

    quetage ou à la notice couvert par le présent titre et non lié au

    résumé des caractéristiques du produit est soumis à l'autorité

    compétente en matière d'autorisation de mise sur le marché. Si

    cette autorité compétente ne s'est pas prononcée contre le pro-

    jet de modification dans un délai de quatre-vingt-dix jours sui-

    vant l'introduction de la demande, le demandeur peut procéder

    à la mise en œuvre des modifications.

    4. Le fait que l'autorité compétente ne se soit pas opposée à

    la mise sur le marché du médicament en application du para-

    graphe 2 ou à une modification de l'étiquetage ou de la notice

    en application du paragraphe 3 ne porte pas atteinte à la res-

    ponsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du

    titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

    Article 62

    L'emballage extérieur et la notice peuvent comporter des signes

    ou des pictogrammes visant à expliciter certaines des informa-

    tions visées à l'article 54 et à l'article 59, paragraphe 1, ainsi

    que d'autres informations compatibles avec le résumé des

    caractéristiques du produit, utiles pour l'éducation sanitaire, à

    l'exclusion de tout élément pouvant présenter un caractère pro-

    motionnel.

    Article 63

    1. Les mentions prévues aux articles 54, 59 et 62 pour l'éti-

    quetage doivent être rédigées dans la ou les langues officielles

    de l'État membre de mise sur le marché.

    La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que

    ces mentions soient rédigées en plusieurs langues, à condition

    que les mêmes mentions figurent dans toutes les langues utili-

    sées.

    2. La notice doit être rédigée en termes clairs et compréhen-

    sibles pour les utilisateurs, dans la ou les langues officielles de

    l'État membre de mise sur le marché et de manière à être faci-

    lement lisible.

    La disposition du premier alinéa ne fait pas obstacle à ce que

    la notice soit rédigée en plusieurs langues, à condition que les

    mêmes informations figurent dans toutes les langues utilisées.

    3. L'autorité compétente peut dispenser de l'obligation de

    faire figurer certaines mentions sur les étiquettes et les notices

    de médicaments spécifiques, et de rédiger la notice dans la ou

    les langues officielles de l'État membre de mise sur le marché,

    lorsque le médicament n'est pas destiné à être fourni au patient

    en vue de son automédication.

    Article 64

    En cas de non-respect des prescriptions du présent titre, les

    autorités compétentes des États membres pourront procéder,

    après une mise en demeure à l'intéressé non suivie d'effet, à la

    suspension de l'autorisation de mise sur le marché, jusqu'à ce

    que l'étiquetage et la notice du médicament en cause soient

    mis en conformité avec les prescriptions du présent titre.

    Article 65

    En cas de besoin, la Commission établit des lignes directrices

    concernant notamment:

    Š la formulation de certaines mises en garde spéciales pour

    certaines catégories de médicaments,

    Š les besoins particuliers d'information relatifs à l'automédi-

    cation,

    Š la lisibilité des mentions figurant sur l'étiquetage et sur la

    notice,

    28.11.2001 L 311/87 Journal officiel des Communautés européennes FR.Š les méthodes d'identification et d'authentification des médi-

    caments,

    Š la liste des excipients qui doivent figurer sur l'étiquetage

    des médicaments ainsi que la manière dont ces excipients

    doivent être indiqués.

    Ces lignes directrices sont adoptées sous forme d'une directive,

    conformément à la procédure visée à l'article 121, para-

    graphe 2.

    Article 66

    1. L'emballage extérieur et le récipient de médicaments

    contenant des radionucléides doivent être étiquetés conformé-

    ment aux réglementations de l'agence internationale de l'éner-

    gie atomique sur la sécurité du transport des matériaux

    radioactifs. De plus, l'étiquetage doit répondre aux dispositions

    énoncées aux paragraphes 2 et 3.

    2. L'étiquetage du blindage de protection doit comporter les

    renseignements mentionnés à l'article 54. En outre, l'étiquetage

    du blindage de protection doit fournir toutes les explications

    relatives aux codes utilisés sur le flacon et, pour une heure et

    date données, indiquer s'il y a lieu la quantité totale ou unitaire

    de radioactivité et le nombre de capsules ou, pour les liquides,

    le nombre de millilitres contenus dans le récipient.

    3. L'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements

    suivants:

    Š le nom ou code du médicament, y compris le nom ou

    symbole chimique du radionucléide,

    Š l'identification du lot et la date de péremption,

    Š le symbole international de la radioactivité,

    Š le nom du fabricant,

    Š la quantité de radioactivité comme spécifié au para-

    graphe 2.

    Article 67

    L'autorité compétente vérifie qu'une notice d'instructions détail-

    lées est jointe à l'emballage des médicaments radiopharmaceu-

    tiques, générateurs de radionucléides, trousses de radionu-

    cléides ou précurseurs de radionucléides. Le texte de cette

    notice doit être établi conformément à l'article 59. En outre, la

    notice doit inclure les précautions à prendre par l'utilisateur et

    le patient durant la préparation et l'administration du médica-

    ment et les précautions spéciales pour l'élimination de l'embal-

    lage et de ses contenus non utilisés.

    Article 68

    Sans préjudice des dispositions de l'article 69, les médicaments

    homéopathiques doivent être étiquetés conformément aux dis-

    positions du présent titre et être identifiés, par la mention de

    leur nature homéopathique en caractères clairs et lisibles.

    Article 69

    1. L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments

    visés à l'article 14, paragraphe 1, portent de manière obliga-

    toire et exclusivement les mentions suivantes, outre l'indication

    très apparente «médicament homéopathique»:

    Š dénomination scientifique de la (des) souche(s) suivie du

    degré de dilution en employant les symboles de la pharma-

    copée utilisée conformément à l'article 1 er , point 5,

    Š nom et adresse du titulaire de l'enregistrement et, le cas

    échéant, du fabricant,

    Š mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'adminis-

    tration,

    Š date de péremption en clair (mois, année),

    Š forme pharmaceutique,

    Š contenance du modèle de vente,

    Š précautions particulières de conservation, s'il y a lieu,

    Š mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médica-

    ment,

    Š numéro du lot de fabrication,

    Š numéro d'enregistrement,

    Š médicament homéopathique «sans indications thérapeu-

    tiques approuvées»,

    Š avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un

    médecin si les symptômes persistent pendant l'utilisation

    du médicament.

    2. Par dérogation au paragraphe 1, les États membres

    peuvent exiger le recours à certaines modalités d'étiquetage

    permettant l'indication:

    Š du prix du médicament,

    Š des conditions de remboursement par les organismes de

    sécurité sociale.

    TITRE VI

    CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS

    Article 70

    1. Lorsqu'elles autorisent la mise sur le marché d'un médica-

    ment, les autorités compétentes précisent la classification du

    médicament en:

    Š médicament soumis à prescription médicale,

    Š médicament non soumis à prescription.

    L 311/88 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.Elles appliquent à cette fin les critères énumérés à l'article 71,

    paragraphe 1.

    2. Les autorités compétentes peuvent fixer des sous-catégo-

    ries pour les médicaments qui ne peuvent être délivrés que sur

    prescription médicale. Dans ce cas, elles se réfèrent à la classifi-

    cation suivante:

    a) médicaments sur prescription médicale renouvelable ou

    non renouvelable;

    b) médicaments soumis à prescription médicale spéciale;

    c) médicaments sur prescription médicale restreinte, réservés

    à certains milieux spécialisés.

    Article 71

    1. Les médicaments sont soumis à prescription médicale

    lorsqu'ils:

    Š sont susceptibles de présenter un danger, directement ou

    indirectement, même dans des conditions normales d'em-

    ploi, s'ils sont utilisés sans surveillance médicale,

    ou

    Š sont utilisés souvent, et dans une très large mesure, dans

    des conditions anormales d'emploi et que cela risque de

    mettre en danger directement ou indirectement la santé,

    ou

    Š contiennent des substances ou des préparations à base de

    ces substances, dont il est indispensable d'approfondir l'ac-

    tivité et/ou les effets indésirables,

    ou

    Š sont, sauf exception, prescrits par un médecin pour être

    administrés par voie parentérale.

    2. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des

    médicaments soumis à prescription médicale spéciale, ils

    tiennent compte des éléments suivants:

    Š le médicament contient, à une dose non exonérée, une

    substance classée comme stupéfiant ou psychotrope au

    sens des conventions internationales telles que la conven-

    tion des Nations unies de 1961 et 1971,

    ou

    Š le médicament est susceptible, en cas d'usage anormal, de

    faire l'objet de risques importants d'abus médicamenteux,

    d'entraîner une pharmacodépendance ou d'être détourné de

    son usage à des fins illégales,

    ou

    Š le médicament contient une substance qui, du fait de sa

    nouveauté ou de ses propriétés, pourrait être considérée

    comme appartenant au groupe visé au deuxième tiret, par

    mesure de précaution.

    3. Lorsque les États membres prévoient la sous-catégorie des

    médicaments soumis à prescription médicale restreinte, ils

    tiennent compte des éléments suivants:

    Š le médicament, du fait de ses caractéristiques pharmacolo-

    giques ou de sa nouveauté, ou pour des raisons de santé

    publique, est réservé à des traitements qui ne peuvent être

    suivis qu'en milieu hospitalier,

    ou

    Š le médicament est utilisé dans le traitement de maladies qui

    doivent être diagnostiquées en milieu hospitalier ou dans

    des établissements disposant de moyens de diagnostic adé-

    quats, mais l'administration et le suivi peuvent se faire hors

    de l'hôpital,

    ou

    Š le médicament est destiné à des patients ambulatoires mais

    son emploi peut produire des effets indésirables très graves,

    ce qui requiert une prescription établie, au besoin, par un

    spécialiste et une surveillance particulière pendant le traite-

    ment.

    4. Une autorité compétente peut déroger à l'application des

    paragraphes 1, 2 et 3 eu égard:

    a) à la dose maximale unique ou à la dose maximale journa-

    lière, au dosage, à la forme pharmaceutique, à certains

    conditionnements, et/ou

    b) à d'autres conditions d'utilisation qu'elle a spécifiées.

    5. Si une autorité compétente ne classe pas un médicament

    dans l'une des sous-catégories visées à l'article 70, paragraphe

    2, elle doit néanmoins tenir compte des critères visés aux para-

    graphes 2 et 3 du présent article pour déterminer si un médi-

    cament doit être classé dans la catégorie des médicaments déli-

    vrés uniquement sur prescription médicale.

    Article 72

    Les médicaments non soumis à prescription sont ceux qui ne

    répondent pas aux critères énumérés à l'article 71.

    Article 73

    Les autorités compétentes établissent la liste des médicaments

    dont la délivrance est soumise sur leur territoire à l'obligation

    de prescription médicale, en précisant, si nécessaire, la catégo-

    rie de classement. Elles mettent à jour cette liste annuellement.

    Article 74

    À l'occasion du renouvellement quinquennal de l'autorisation

    de mise sur le marché, ou lorsque des éléments nouveaux sont

    portés à la connaissance des autorités compétentes, celles-ci

    réexaminent et, le cas échéant, modifient la classification d'un

    médicament, en appliquant les critères énumérés à l'article 71.

    28.11.2001 L 311/89 Journal officiel des Communautés européennes FR.Article 75

    Chaque année, les États membres communiquent à la Commis-

    sion et aux autres États membres les modifications qu'ils ont

    apportées à la liste visée à l'article 73.

    TITRE VII

    DISTRIBUTION EN GROS DES MÉDICAMENTS

    Article 76

    Sans préjudice de l'article 6, les États membres prennent toute

    mesure utile pour que ne soient distribués sur leur territoire

    que des médicaments pour lesquels une autorisation de mise

    sur le marché conforme au droit communautaire a été délivrée.

    Article 77

    1. Les États membres prennent toutes les dispositions utiles

    pour que la distribution en gros des médicaments soit soumise

    à la possession d'une autorisation d'exercer l'activité de gros-

    siste en médicaments, précisant le lieu pour lequel elle est va-

    lable.

    2. Lorsque les personnes autorisées ou habilitées à délivrer

    des médicaments au public peuvent également, en vertu de leur

    législation nationale, exercer une activité de grossiste, ces per-

    sonnes sont soumises à l'autorisation visée au paragraphe 1.

    3. La possession d'une autorisation de fabrication emporte

    celle de distribuer en gros les médicaments concernés par cette

    autorisation. La possession d'une autorisation d'exercer l'activité

    de grossiste en médicaments ne dispense pas de l'obligation de

    posséder l'autorisation de fabrication et de respecter les condi-

    tions fixées à cet égard, même lorsque l'activité de fabrication

    ou d'importation est exercée accessoirement.

    4. À la requête de la Commission ou de tout État membre,

    les États membres sont tenus de fournir toute information utile

    concernant les autorisations individuelles qu'ils ont octroyées

    en vertu du paragraphe 1.

    5. Le contrôle des personnes autorisées à exercer l'activité

    de grossistes en médicaments, et l'inspection des locaux dont

    elles disposent, sont effectués sous la responsabilité de l'État

    membre qui a octroyé l'autorisation.

    6. L'État membre qui a octroyé l'autorisation visée au para-

    graphe 1 suspend ou retire cette autorisation si les conditions

    d'autorisation cessent d'être remplies. Il en informe immédiate-

    ment les autres États membres et la Commission.

    7. Si un État membre estime que, en ce qui concerne le titu-

    laire d'une autorisation octroyée par un autre État membre en

    vertu du paragraphe 1, les conditions d'autorisation ne sont

    pas ou ne sont plus respectées, il en informe immédiatement la

    Commission et l'autre État membre concerné. Celui-ci prend

    toutes les mesures nécessaires et communique à la Commission

    et au premier État membre les décisions prises et les motifs de

    ces décisions.

    Article 78

    Les États membres veillent à ce que la procédure pour l'examen

    de la demande de l'autorisation de distribution n'excède pas

    quatre-vingt-dix jours à compter de la date de la réception de

    la demande par l'autorité compétente de l'État membre

    concerné.

    Le cas échéant, l'autorité compétente peut exiger du deman-

    deur qu'il fournisse toute information nécessaire concernant les

    conditions d'autorisation. Lorsque l'autorité compétente se pré-

    vaut de cette faculté, le délai prévu au premier alinéa est sus-

    pendu jusqu'à ce que les données complémentaires requises

    aient été fournies.

    Article 79

    Pour obtenir l'autorisation de distribution, le demandeur doit

    satisfaire au moins aux exigences suivantes:

    a) disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adap-

    tés et suffisants, de façon à assurer une bonne conservation

    et une bonne distribution des médicaments;

    b) disposer d'un personnel et notamment d'une personne res-

    ponsable désignée, qualifiée dans les conditions prévues

    par la législation de l'État membre concerné;

    c) s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en

    vertu de l'article 80.

    Article 80

    Le titulaire d'une autorisation de distribution doit satisfaire au

    moins aux exigences suivantes:

    a) rendre les locaux, les installations et les équipements visés

    à l'article 79, point a), en tout temps accessibles aux agents

    chargés de leur inspection;

    b) ne se procurer ses approvisionnements de médicaments

    qu'auprès de personnes qui, soit possèdent elles-mêmes

    l'autorisation de distribution, soit sont dispensées de cette

    autorisation en vertu de l'article 77, paragraphe 3;

    c) ne fournir des médicaments qu'à des personnes qui, soit

    possèdent elles-mêmes l'autorisation de distribution, soit

    sont autorisées ou habilitées dans l'État membre concerné à

    délivrer des médicaments au public;

    L 311/90 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.d) posséder un plan d'urgence qui garantisse la mise en œuvre

    effective de toute action de retrait du marché ordonnée par

    les autorités compétentes ou engagée en coopération avec

    le fabricant du médicament concerné ou le titulaire de l'au-

    torisation de mise sur le marché pour ledit médicament;

    e) conserver une documentation qui peut être tenue soit sous

    forme de factures d'achats-ventes, soit sous forme informa-

    tisée, soit sous toute autre forme comportant pour toute

    transaction d'entrée et de sortie au moins les renseigne-

    ments suivants:

    Š date,

    Š dénomination du médicament,

    Š quantité reçue ou fournie,

    Š nom et adresse du fournisseur ou du destinataire, selon

    le cas;

    f) tenir la documentation visée au point e) à la disposition

    des autorités compétentes, à des fins d'inspection, durant

    une période de cinq ans;

    g) se conformer aux principes et aux lignes directrices concer-

    nant les bonnes pratiques de distribution prévues à l'ar-

    ticle 84.

    Article 81

    En ce qui concerne la fourniture de médicaments aux pharma-

    ciens et aux personnes autorisées ou habilitées à délivrer des

    médicaments au public, les États membres n'imposent au titu-

    laire d'une autorisation de distribution, octroyée par un autre

    État membre, aucune obligation, notamment les obligations de

    service public, plus stricte que celles qu'ils imposent aux per-

    sonnes qu'ils ont eux-mêmes autorisées à exercer une activité

    équivalente.

    Il convient en outre que ces obligations soient justifiées, en

    conformité avec le traité, par des raisons de protection de la

    santé publique et proportionnées par rapport à l'objectif

    concernant cette protection.

    Article 82

    Pour toute fourniture de médicaments à une personne autori-

    sée ou habilitée à délivrer des médicaments au public, dans

    l'État membre concerné, le grossiste autorisé doit joindre tout

    document permettant de connaître:

    Š la date,

    Š la dénomination et la forme pharmaceutique du médica-

    ment,

    Š la quantité fournie,

    Š le nom et l'adresse du fournisseur et du destinataire.

    Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour

    assurer que les personnes autorisées ou habilitées à délivrer des

    médicaments au public soient à même de fournir les informa-

    tions permettant de retracer la voie de distribution de chaque

    médicament.

    Article 83

    Les dispositions du présent titre ne portent pas préjudice aux

    exigences plus strictes auxquelles les États membres soumettent

    la distribution en gros:

    Š des substances narcotiques ou psychotropes sur leur terri-

    toire,

    Š des médicaments dérivés du sang,

    Š des médicaments immunologiques,

    Š des médicaments radiopharmaceutiques.

    Article 84

    La Commission publie des lignes directrices concernant les

    bonnes pratiques de distribution. Elle consulte à cette fin le

    comité des spécialités pharmaceutiques et le comité pharma-

    ceutique institué par la décision 75/320/CEE du Conseil ( 1 ).

    Article 85

    Les dispositions du présent titre sont applicables aux médica-

    ments homéopathiques, à l'exception de ceux visés à l'article

    14, paragraphe 1.

    TITRE VIII

    PUBLICITÉ

    Article 86

    1. Aux fins du présent titre, on entend par «publicité pour

    des médicaments» toute forme de démarchage d'information,

    de prospection ou d'incitation qui vise à promouvoir la pres-

    cription, la délivrance, la vente ou la consommation de médica-

    ments; elle comprend en particulier:

    Š la publicité pour les médicaments auprès du public,

    Š la publicité pour les médicaments auprès des personnes

    habilitées à les prescrire ou à les délivrer,

    Š la visite des délégués médicaux auprès de personnes habili-

    tées à prescrire ou à délivrer des médicaments,

    Š la fourniture d'échantillons,

    ( 1 ) JO L 187 du 9.6.1975, p. 23.

    28.11.2001 L 311/91 Journal officiel des Communautés européennes FR.Š les incitations à prescrire ou à délivrer des médicaments

    par l'octroi, l'offre ou la promesse d'avantages, pécuniaires

    ou en nature, sauf lorsque leur valeur intrinsèque est

    minime,

    Š le parrainage de réunions promotionnelles auxquelles as-

    sistent des personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des

    médicaments,

    Š le parrainage des congrès scientifiques auxquels participent

    des personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des médi-

    caments, et notamment la prise en charge de leurs frais de

    déplacement et de séjour à cette occasion.

    2. Ne sont pas couverts par le présent titre:

    Š l'étiquetage et la notice qui sont soumis aux dispositions

    du titre V,

    Š la correspondance, accompagnée le cas échéant de tout

    document non publicitaire, nécessaire pour répondre à une

    question précise sur un médicament particulier,

    Š les informations concrètes et les documents de référence

    relatifs, par exemple, aux changements d'emballages, aux

    mises en garde concernant les effets indésirables dans le

    cadre de la pharmacovigilance, ainsi qu'aux catalogues de

    vente et aux listes de prix pour autant que n'y figure

    aucune information sur le médicament,

    Š les informations relatives à la santé humaine ou à des

    maladies humaines, pour autant qu'il n'y ait pas de réfé-

    rence, même indirecte, à un médicament.

    Article 87

    1. Les États membres interdisent toute publicité faite à

    l'égard d'un médicament pour lequel une autorisation de mise

    sur le marché conforme au droit communautaire n'a pas été

    délivrée.

    2. Tous les éléments de la publicité d'un médicament

    doivent être conformes aux renseignements figurant dans le

    résumé des caractéristiques du produit.

    3. La publicité faite à l'égard d'un médicament:

    Š doit favoriser l'usage rationnel du médicament, en le pré-

    sentant de façon objective et sans en exagérer les proprié-

    tés,

    Š ne peut être trompeuse.

    Article 88

    1. Les États membres interdisent la publicité auprès du

    public faite à l'égard des médicaments:

    Š qui ne peuvent être délivrés que sur prescription médicale,

    conformément au titre VI,

    Š qui contiennent des psychotropes ou des stupéfiants, au

    sens des conventions internationales telles que la conven-

    tion des Nations unies de 1961 et 1971,

    Š qui ne sont pas susceptibles de faire l'objet d'une publicité

    auprès du public conformément au paragraphe 2,

    deuxième alinéa.

    2. Sont susceptibles de faire l'objet d'une publicité auprès du

    public les médicaments qui, par leur composition et leur objec-

    tif, sont prévus et conçus pour être utilisés sans intervention

    d'un médecin pour le diagnostic, la prescription ou la surveil-

    lance du traitement, au besoin avec le conseil du pharmacien.

    Les États membres interdisent la mention, dans la publicité

    auprès du public, d'indications thérapeutiques telles que:

    Š la tuberculose,

    Š les maladies sexuellement transmissibles,

    Š les autres maladies infectieuses graves,

    Š le cancer et autres maladies tumorales,

    Š l'insomnie chronique,

    Š le diabète et autres maladies du métabolisme.

    3. Les États membres peuvent interdire sur leur territoire la

    publicité auprès du public faite à l'égard des médicaments qui

    sont remboursables.

    4. L'interdiction visée au paragraphe 1 ne s'applique pas

    aux campagnes de vaccination faites par l'industrie, approuvées

    par les autorités compétentes des États membres.

    5. L'interdiction visée au paragraphe 1 s'applique sans préju-

    dice de l'article 14 de la directive 89/552/CEE.

    6. Les États membres interdisent la distribution directe des

    médicaments au public à des fins promotionnelles par l'indus-

    trie; ils peuvent, toutefois, dans des cas exceptionnels, autoriser

    cette distribution à d'autres fins.

    Article 89

    1. Sans préjudice de l'article 88, toute publicité auprès du

    public faite à l'égard d'un médicament doit:

    a) être conçue de façon à ce que le caractère publicitaire du

    message soit évident et que le produit soit clairement iden-

    tifié comme médicament;

    b) comporter au moins:

    Š la dénomination du médicament, ainsi que la dénomi-

    nation commune lorsque le médicament ne contient

    qu'une seule substance active,

    L 311/92 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.Š les informations indispensables pour un bon usage du

    médicament,

    Š une invitation expresse et lisible à lire attentivement les

    instructions figurant sur la notice ou sur l'emballage

    extérieur, selon le cas.

    2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite

    à l'égard d'un médicament auprès du public peut, par déroga-

    tion au paragraphe 1, ne comporter que la dénomination du

    médicament, lorsqu'elle a pour objet exclusif de rappeler celle-

    ci.

    Article 90

    La publicité auprès du public faite à l'égard d'un médicament

    ne peut comporter aucun élément qui:

    a) ferait apparaître la consultation médicale ou l'intervention

    chirurgicale comme superflue, en particulier en offrant un

    diagnostic ou en préconisant un traitement par correspon-

    dance;

    b) suggérerait que l'effet du médicament est assuré, sans effets

    indésirables, supérieur ou égal à celui d'un autre traitement

    ou d'un autre médicament;

    c) suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être

    améliorée par l'utilisation du médicament;

    d) suggérerait que la bonne santé normale du sujet puisse être

    affectée en cas de non-utilisation du médicament; cette

    interdiction ne s'applique pas aux campagnes de vaccina-

    tion visées à l'article 88, paragraphe 4;

    e) s'adresserait exclusivement ou principalement aux enfants;

    f) se référerait à une recommandation émanant de scienti-

    fiques, de professionnels de la santé ou de personnes qui,

    bien que n'étant ni des scientifiques ni des professionnels

    de la santé, peuvent, de par leur notoriété, inciter à la

    consommation de médicaments;

    g) assimilerait le médicament à une denrée alimentaire, à un

    produit cosmétique ou à un autre produit de consomma-

    tion;

    h) suggérerait que la sécurité ou l'efficacité du médicament est

    due au fait qu'il s'agit d'une substance naturelle;

    i) pourrait induire, par une description ou une figuration

    détaillée de l'anamnèse à un faux autodiagnostic;

    j) se référerait de manière abusive, effrayante ou trompeuse à

    des attestations de guérison;

    k) utiliserait de manière abusive, effrayante ou trompeuse des

    représentations visuelles des altérations du corps humain

    dues à des maladies ou à des lésions, ou l'action d'un médi-

    cament dans le corps humain ou des parties de celui-ci;

    l) mentionnerait que le médicament a reçu une autorisation

    de mise sur le marché.

    Article 91

    1. Toute publicité faite à l'égard d'un médicament auprès

    des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer doit

    comporter:

    Š les informations essentielles compatibles avec le résumé des

    caractéristiques du produit,

    Š la classification du médicament en matière de délivrance.

    Les États membres peuvent exiger en outre que cette publicité

    comporte le prix de vente ou tarif indicatif des différentes pré-

    sentations et les conditions de remboursement par les orga-

    nismes de sécurité sociale.

    2. Les États membres peuvent prévoir que la publicité faite

    à l'égard d'un médicament auprès des personnes habilitées à le

    prescrire ou à le délivrer peut, par dérogation au paragraphe 1,

    ne comporter que la dénomination du médicament, lorsqu'elle

    a pour objet exclusif de rappeler celle-ci.

    Article 92

    1. Toute documentation relative à un médicament, qui est

    communiquée dans le cadre de la promotion de ce médicament

    auprès des personnes habilitées à le prescrire ou à le délivrer,

    doit inclure au moins les informations visées à l'article 91,

    paragraphe 1, et préciser la date à laquelle elle a été établie ou

    révisée en dernier lieu.

    2. Toutes les informations contenues dans la documentation

    visée au paragraphe 1 doivent être exactes, actuelles, vérifiables

    et suffisamment complètes pour permettre au destinataire de se

    faire une idée personnelle de la valeur thérapeutique du médi-

    cament.

    3. Les citations, tableaux et autres illustrations empruntées à

    des revues médicales ou à des ouvrages scientifiques, qui sont

    utilisés dans la documentation visée au paragraphe 1, doivent

    être reproduits fidèlement et la source exacte doit être précisée.

    Article 93

    1. Les délégués médicaux doivent être formés par la firme

    qui les emploie de façon adéquate et posséder des connaissan-

    ces scientifiques suffisantes pour donner des renseignements

    précis et aussi complets que possible sur les médicaments qu'ils

    présentent.

    28.11.2001 L 311/93 Journal officiel des Communautés européennes FR.2. Lors de chaque visite, les délégués médicaux sont tenus

    de remettre à la personne visitée ou de tenir à sa disposition,

    pour chacun des médicaments qu'ils présentent, le résumé des

    caractéristiques du produit complété, si la législation de l'État

    membre le permet, par les informations sur le prix et les

    conditions de remboursement visées à l'article 91, para-

    graphe 1.

    3. Les délégués médicaux sont tenus de rapporter au service

    scientifique visé à l'article 98, paragraphe 1, toutes les informa-

    tions relatives à l'utilisation des médicaments dont ils assurent

    la publicité, en particulier en ce qui concerne les effets indési-

    rables qui leur sont communiqués par les personnes visitées.

    Article 94

    1. Dans le cadre de la promotion des médicaments auprès

    des personnes habilitées à les prescrire ou à les délivrer, il est

    interdit d'octroyer, d'offrir ou de promettre à ces personnes

    une prime, un avantage pécuniaire ou un avantage en nature à

    moins que ceux-ci ne soient de valeur négligeable et n'aient

    trait à l'exercice de la médecine ou de la pharmacie.

    2. L'hospitalité offerte, lors de manifestations de promotion

    de médicaments, doit toujours être d'un niveau raisonnable et

    rester accessoire par rapport à l'objectif principal de la réunion;

    elle ne doit pas être étendue à des personnes autres que les

    professionnels de la santé.

    3. Les personnes habilitées à prescrire ou à délivrer des

    médicaments ne peuvent solliciter ou accepter aucune des inci-

    tations interdites en vertu du paragraphe 1 ou contraires aux

    dispositions du paragraphe 2.

    4. Les mesures ou les pratiques commerciales existant dans

    des États membres en matière de prix, de marges et de remises

    ne sont pas affectées par les paragraphes 1, 2 et 3.

    Article 95

    Les dispositions de l'article 94, paragraphe 1, ne font pas obs-

    tacle à l'hospitalité offerte, de manière directe ou indirecte, lors

    de manifestations à caractère exclusivement professionnel et

    scientifique; cette hospitalité doit toujours être d'un niveau rai-

    sonnable et rester accessoire par rapport à l'objectif scientifique

    principal de la réunion; elle ne doit pas être étendue à des per-

    sonnes autres que les professionnels de la santé.

    Article 96

    1. Des échantillons gratuits ne peuvent être remis à titre

    exceptionnel qu'aux personnes habilitées à prescrire et dans les

    conditions suivantes:

    a) le nombre d'échantillons fourni pour chaque médicament

    par an et par prescripteur doit être limité;

    b) chaque fourniture d'échantillons doit répondre à une

    demande écrite, datée et signée, émanant du prescripteur;

    c) il doit exister, chez les personnes remettant des échantil-

    lons, un système approprié de contrôle et de responsabilité;

    d) chaque échantillon doit être identique au plus petit condi-

    tionnement commercialisé;

    e) chaque échantillon doit porter la mention «échantillon

    médical gratuit Š ne peut être vendu» ou toute autre indi-

    cation de signification analogue;

    f) chaque échantillon doit être accompagné d'une copie du

    résumé des caractéristiques du produit;

    g) aucun échantillon de médicaments contenant des psycho-

    tropes ou des stupéfiants, au sens des conventions inter-

    nationales telles que la convention des Nations unies de

    1961 et 1971, ne peut être délivré.

    2. Les États membres peuvent restreindre davantage la dis-

    tribution des échantillons de certains médicaments.

    Article 97

    1. Les États membres veillent à ce qu'il existe des moyens

    adéquats et efficaces pour contrôler la publicité faite à l'égard

    des médicaments. Ces moyens, qui peuvent se fonder sur un

    système de contrôle préalable, doivent en tous cas comporter

    des dispositions selon lesquelles les personnes ou organisations

    ayant, selon la législation nationale, un intérêt légitime à l'inter-

    diction d'une publicité incompatible avec le présent titre peu-

    vent intenter une action en justice contre cette publicité ou

    porter cette publicité devant un organe administratif compétent

    soit pour statuer sur les plaintes, soit pour engager les pour-

    suites judiciaires appropriées.

    2. Dans le cadre des dispositions juridiques visées au para-

    graphe 1, les États membres confèrent aux tribunaux ou aux

    organes administratifs des compétences les habilitant, au cas

    où ceux-ci estiment que ces mesures sont nécessaires compte

    tenu de tous les intérêts en jeu, et notamment de l'intérêt géné-

    ral:

    Š à ordonner la cessation d'une publicité trompeuse ou à

    engager les poursuites appropriées en vue de faire ordon-

    ner la cessation de cette publicité,

    ou

    Š à interdire une telle publicité ou à engager les poursuites

    appropriées en vue de faire ordonner l'interdiction de la

    publicité trompeuse lorsqu'elle n'a pas encore été portée à

    la connaissance du public, mais que sa publication est

    imminente,

    même en l'absence de preuve d'une perte ou d'un préjudice

    réel, ou d'une intention ou négligence de la part de l'annon-

    ceur.

    3. Les États membres prévoient que les mesures visées au

    paragraphe 2 peuvent être prises dans le cadre d'une procédure

    accélérée avec effet provisoire ou définitif.

    L 311/94 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.Il appartient à chaque État membre de déterminer laquelle des

    deux options prévues au premier alinéa sera retenue.

    4. Les États membres peuvent conférer aux tribunaux ou

    aux organes administratifs des compétences les habilitant, en

    vue d'éliminer les effets persistants d'une publicité trompeuse

    dont la cessation a été ordonnée par une décision définitive:

    Š à exiger la publication de cette décision en tout ou en par-

    tie et dans la forme qu'ils jugent adéquate,

    Š à exiger, en outre, la publication d'un communiqué rectifi-

    catif.

    5. Les paragraphes 1 à 4 n'excluent pas le contrôle volon-

    taire de la publicité faite à l'égard des médicaments par des

    organismes d'autoréglementation et le recours à de tels orga-

    nismes, s'il existe des procédures devant de tels organismes en

    plus des procédures juridictionnelles ou administratives visées

    au paragraphe 1.

    Article 98

    1. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché établit

    au sein de son entreprise un service scientifique chargé de l'in-

    formation relative aux médicaments qu'il met sur le marché.

    2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:

    Š tient à la disposition des autorités ou organes chargés du

    contrôle de la publicité pharmaceutique ou leur commu-

    nique un exemplaire de toute publicité émise par son

    entreprise, accompagné d'une fiche indiquant les destinatai-

    res, le mode de diffusion et la date de première diffusion,

    Š s'assure que la publicité pharmaceutique faite par son

    entreprise est conforme aux prescriptions du présent titre,

    Š vérifie que les délégués médicaux employés par son entre-

    prise sont formés de façon adéquate et respectent les obli-

    gations qui leur incombent en vertu de l'article 93, para-

    graphes 2 et 3,

    Š fournit aux autorités ou organes chargés du contrôle de la

    publicité pharmaceutique l'information et l'assistance que

    ceux-ci requièrent dans l'exercice de leurs compétences,

    Š veille à ce que les décisions prises par les autorités ou or-

    ganes chargés du contrôle de la publicité pharmaceutique

    soient immédiatement et complètement respectées.

    Article 99

    Les États membres prennent les mesures appropriées pour

    assurer l'application des dispositions du présent titre et notam-

    ment déterminent les sanctions à appliquer en cas d'infraction

    aux dispositions adoptées en exécution du présent titre.

    Article 100

    La publicité faite à l'égard des médicaments homéopathiques

    visés à l'article 13, paragraphe 2, et à l'article 14, paragraphe

    1, est soumise aux dispositions du présent titre à l'exception de

    l'article 87, paragraphe 1.

    Toutefois, seules les informations visées à l'article 69, para-

    graphe 1, peuvent être utilisées dans la publicité faite à l'égard

    de ces médicaments.

    En outre, chaque État membre peut interdire sur son territoire

    toute publicité faite à l'égard des médicaments homéopathiques

    visés à l'article 13, paragraphe 2, et à l'article 14, para-

    graphe 1.

    TITRE IX

    PHARMACOVIGILANCE

    Article 101

    Les États membres prennent toutes mesures appropriées pour

    encourager les médecins et les autres professionnels de la santé

    à notifier les effets indésirables présumés à l'autorité compé-

    tente.

    Les États membres peuvent imposer des exigences spécifiques

    aux médecins et autres professionnels de la santé, en ce qui

    concerne la notification des effets indésirables graves ou inat-

    tendus présumés, en particulier quand la notification est une

    condition de l'autorisation de mise sur le marché.

    Article 102

    Afin d'assurer l'adoption de décisions réglementaires appro-

    priées concernant les médicaments autorisés dans la Commu-

    nauté, au vu des informations recueillies sur les effets indési-

    rables des médicaments dans les conditions normales d'emploi,

    les États membres établissent un système de pharmacovigi-

    lance. Ce système est chargé de recueillir des informations

    utiles pour la surveillance des médicaments, notamment de

    leurs effets indésirables sur l'homme, et d'évaluer scientifique-

    ment ces informations.

    Ces informations doivent être mises en rapport avec les don-

    nées concernant la consommation des médicaments.

    Ce système tient compte également de toute information dis-

    ponible sur les cas de mésusage et d'abus de médicaments pou-

    vant avoir une incidence sur l'évaluation de leurs risques et

    bénéfices.

    Article 103

    Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit avoir

    de façon permanente et continue à sa disposition une personne

    possédant les qualifications appropriées, responsable en matière

    de pharmacovigilance.

    28.11.2001 L 311/95 Journal officiel des Communautés européennes FR.Cette personne qualifiée est chargée de:

    a) l'établissement et de la gestion d'un système qui garantit

    que les informations relatives à tous les effets indésirables

    présumés signalés au personnel de l'entreprise et aux visi-

    teurs médicaux sont rassemblées et traitées de manière à

    être accessibles au moins dans un endroit précis;

    b) la préparation pour les autorités compétentes des rapports

    visés à l'article 104, dans la forme exigée par ces autorités,

    conformément aux lignes directrices visées à l'article 106,

    paragraphe 1;

    c) garantir que toute demande provenant des autorités com-

    pétentes, visant à obtenir des informations complémen-

    taires nécessaires pour l'évaluation des risques et des béné-

    fices que présente un médicament, trouve une réponse

    complète et rapide, y compris en ce qui concerne le

    volume de vente ou de prescription pour le médicament

    concerné;

    d) fournir aux autorités compétentes toute autre information

    présentant un intérêt pour l'évaluation des risques et des

    bénéfices que présente un médicament, notamment les

    informations relatives aux études de sécurité post-autorisa-

    tion.

    Article 104

    1. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est

    tenu de conserver des rapports détaillés de tous les effets indé-

    sirables présumés survenus dans la Communauté ou dans un

    pays tiers.

    2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est

    tenu d'enregistrer toute présomption d'effet indésirable grave

    ayant été portée à son attention par un professionnel de la

    santé et de la notifier immédiatement à l'autorité compétente

    de l'État membre sur le territoire duquel l'incident s'est produit,

    et au plus tard dans les quinze jours civils suivant la réception

    de l'information.

    3. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est

    tenu d'enregistrer tous les autres effets indésirables graves pré-

    sumés qui répondent aux critères de notification, conformé-

    ment aux lignes directrices visées à l'article 106, paragraphe 1,

    dont il est raisonnablement censé avoir connaissance, et de les

    notifier aussitôt à l'autorité compétente de l'État membre sur le

    territoire duquel l'incident s'est produit, au plus tard dans les

    quinze jours civils suivant leur communication.

    4. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché veille à

    ce que toute présomption d'effet indésirable grave et inattendu,

    survenu sur le territoire d'un pays tiers et ayant été porté à son

    attention par un professionnel de la santé, soit immédiatement

    notifiée conformément aux lignes directrices visées à l'article

    106, paragraphe 1, de sorte que l'agence et les autorités com-

    pétentes des États membres dans lesquels le médicament est

    autorisé en soient informées, au plus tard dans les quinze jours

    civils suivant la réception de l'information.

    5. Dans le cas des médicaments relevant de la directive

    87/22/CEE ou qui ont bénéficié de procédures de reconnais-

    sance mutuelle prévues par les articles 17 et 18 de la présente

    directive ou de l'article 28, paragraphe 4, de la présente direc-

    tive, ou ayant fait l'objet de procédures prévues par les articles

    32, 33 et 34 de la présente directive, le titulaire de l'autorisa-

    tion de mise sur le marché doit également garantir que toute

    présomption d'effet indésirable grave survenu dans la Commu-

    nauté, soit communiquée de manière à être accessible pour

    l'État membre de référence selon un format et une périodicité à

    convenir avec l'État membre de référence ou une autorité com-

    pétente agissant en qualité d'État membre de référence.

    6. À moins que d'autres exigences n'aient été imposées

    comme conditions lors de l'octroi de l'autorisation de mise sur

    le marché ou par la suite, conformément aux lignes directrices

    visées à l'article 106, paragraphe 1, les notifications de tout

    effet indésirable sont soumises à l'autorité compétente sous la

    forme d'un rapport périodique actualisé de sécurité, soit immé-

    diatement sur demande soit à intervalles réguliers avec la pério-

    dicité suivante: tous les six mois durant les deux premières

    années suivant l'autorisation, annuellement pendant les deux

    années suivantes et une fois au moment du premier renouvelle-

    ment. Ensuite, les rapports périodiques actualisés de sécurité

    sont soumis à intervalle de cinq ans, en même temps que la

    demande de renouvellement de l'autorisation. Les rapports

    périodiques actualisés de sécurité sont accompagnés d'une éva-

    luation scientifique des bénéfices et des risques que présente le

    médicament.

    7. Après avoir bénéficié d'une autorisation de mise sur le

    marché, le titulaire de cette autorisation peut demander une

    modification de la périodicité visée dans le présent article

    conformément à la procédure fixée par le règlement (CE) n o

    541/95 de la Commission ( 1 ).

    Article 105

    1. L'agence met en place, en collaboration avec les États

    membres et la Commission, un réseau informatique en vue de

    faciliter l'échange d'informations de pharmacovigilance concer-

    nant les médicaments commercialisés dans la Communauté,

    dans le but de permettre aux autorités compétentes de partager

    simultanément l'information.

    2. À l'aide du réseau prévu au paragraphe 1, les États

    membres doivent assurer que les notifications d'effets indésira-

    bles graves présumés, survenus sur leur territoire, sont mises

    immédiatement à la disposition de l'agence et des autres États

    membres, et au plus tard dans les quinze jours suivant leur

    notification.

    3. Les États membres doivent assurer que les notifications

    d'effets indésirables graves présumés, survenus sur leur terri-

    toire, sont mises immédiatement à la disposition du titulaire de

    l'autorisation de mise sur le marché, et au plus tard dans les

    quinze jours suivant leur notification.

    ( 1 ) JO L 55 du 11.3.1995, p. 7. Règlement modifié par le règlement

    (CE) n o 1146/98 (JO L 159 du 3.6.1998, p. 31).

    L 311/96 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.Article 106

    1. Pour faciliter l'échange d'informations sur la pharmacovi-

    gilance dans la Communauté, la Commission, après consulta-

    tion de l'agence, des États membres et des parties intéressées,

    élabore des lignes directrices sur la collecte, la vérification et la

    présentation des rapports sur les effets indésirables, y compris

    sur les exigences techniques en matière d'échange électronique

    d'informations de pharmacovigilance selon les modalités adop-

    tées à l'échelon international, et publie un document faisant

    référence à une terminologie médicale acceptée à l'échelon

    international.

    Ces lignes directrices sont publiées dans le volume 9 de La

    réglementation des médicaments dans la Communauté européenne et

    tiennent compte des travaux d'harmonisation internationale

    menés dans le domaine de la pharmacovigilance.

    2. Pour l'interprétation des définitions figurant à l'article 1 er ,

    points 11 à 16, et des principes énoncés dans le présent titre,

    le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et les autori-

    tés compétentes se réfèrent aux lignes directrices visées au

    paragraphe 1.

    Article 107

    1. Quand, à la suite de l'évaluation des données de pharma-

    covigilance, un État membre considère qu'il faut suspendre,

    retirer ou modifier l'autorisation de mise sur le marché confor-

    mément aux lignes directrices visées à l'article 106, paragraphe

    1, il en informe immédiatement l'agence, les autres États

    membres et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

    2. En cas d'urgence, l'État membre concerné peut suspendre

    l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament, à condi-

    tion que l'agence, la Commission et les autres États membres

    en soient informés au plus tard le premier jour ouvrable sui-

    vant.

    Article 108

    Toute modification, qui peut être nécessaire pour mettre à jour

    les dispositions des articles 101 à 107 afin de tenir compte des

    progrès scientifiques et techniques, est adoptée conformément

    à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 2.

    TITRE X

    DISPOSITIONS PARTICULIÈRES CONCERNANT LES MÉDICA-

    MENTS DÉRIVÉS DU SANG ET DU PLASMA HUMAINS

    Article 109

    1. En ce qui concerne l'utilisation du sang ou du plasma

    humains en tant que matière première pour la fabrication des

    médicaments, les États membres prennent les mesures néces-

    saires pour éviter la transmission de maladies infectieuses. Dans

    la mesure où cela est couvert par les modifications prévues à

    l'article 121, paragraphe 1, outre l'application de monogra-

    phies de la Pharmacopée européenne concernant le sang et le

    plasma, ces mesures comprennent celles recommandées par le

    Conseil de l'Europe et l'Organisation mondiale de la santé,

    notamment en matière de sélection et de contrôle des don-

    neurs de sang et de plasma.

    2. Les États membres prennent toutes mesures utiles pour

    que les donneurs et les centres de prélèvement du sang et du

    plasma humains soient toujours clairement identifiables.

    3. Toutes les garanties de sécurité visées aux paragraphes 1

    et 2 doivent également être assurées par les importateurs de

    sang et de plasma humains en provenance des pays tiers.

    Article 110

    Les États membres prennent toutes mesures utiles pour pro-

    mouvoir l'autosuffisance de la Communauté en sang et plasma

    humains. À cette fin, ils encouragent les dons de sang ou de

    plasma volontaires et non rémunérés et prennent toutes me-

    sures utiles pour le développement de la production et de l'uti-

    lisation des produits dérivés du sang ou du plasma humains

    provenant de dons volontaires et non rémunérés. Ils notifient à

    la Commission les mesures prises.

    TITRE XI

    SURVEILLANCE ET SANCTIONS

    Article 111

    1. L'autorité compétente de l'État membre concerné s'assure,

    par des inspections répétées, que les prescriptions légales

    concernant les médicaments sont respectées.

    Ces inspections sont effectuées par des agents de l'autorité

    compétente qui doivent être habilités à:

    a) procéder à des inspections des établissements de fabrication

    et de commerce ainsi que des laboratoires chargés, par le

    titulaire de l'autorisation de fabrication, d'effectuer des

    contrôles en vertu de l'article 20;

    b) prélever des échantillons;

    c) prendre connaissance de tous les documents se rapportant

    à l'objet des inspections, sous réserve des dispositions en

    vigueur dans les États membres au 21 mai 1975, qui li-

    mitent cette faculté en ce qui concerne la description du

    mode de préparation.

    2. Les États membres prennent toutes dispositions utiles

    pour que les procédés de fabrication utilisés dans la fabrication

    de médicaments immunologiques soient dûment validés et per-

    mettent d'assurer de façon continue la conformité des lots.

    3. Les agents de l'autorité compétente font rapport, après

    chacune des inspections mentionnées au paragraphe 1, sur le

    respect par le fabricant des principes et des lignes directrices

    28.11.2001 L 311/97 Journal officiel des Communautés européennes FR.de bonnes pratiques de fabrication visés à l'article 47. La teneur

    de ces rapports est communiquée au fabricant soumis à l'ins-

    pection.

    Article 112

    Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que

    le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas

    échéant, le titulaire de l'autorisation de fabrication justifient de

    l'exécution des contrôles effectués sur le médicament et/ou sur

    les composants et les produits intermédiaires de la fabrication

    selon les méthodes retenues pour l'autorisation de mise sur le

    marché visées à l'article 8, paragraphe 3, point h).

    Article 113

    En vue de l'application de l'article 112, les États membres

    peuvent exiger que les fabricants de médicaments immunologi-

    ques ou de médicaments dérivés du sang ou du plasma

    humains soumettent à une autorité compétente une copie de

    tous les comptes rendus de contrôle signés par la personne

    qualifiée, conformément à l'article 51.

    Article 114

    1. Lorsqu'il l'estime nécessaire dans l'intérêt de la santé

    publique, un État membre peut exiger que le titulaire de l'auto-

    risation de mise sur le marché:

    Š d'un vaccin vivant,

    Š d'un médicament immunologique utilisé pour l'immunisa-

    tion primaire de jeunes enfants ou d'autres groupes à

    risque,

    Š d'un médicament immunologique utilisé dans des pro-

    grammes d'immunisation relevant de la santé publique,

    Š d'un médicament immunologique nouveau ou fabriqué à

    l'aide des techniques nouvelles ou modifiées, ou présentant

    un caractère de nouveauté pour un fabricant déterminé,

    ceci pendant une période transitoire normalement fixée

    dans l'autorisation de mise sur le marché,

    soumette au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un labora-

    toire destiné à cet effet des échantillons de chaque lot du pro-

    duit en vrac et/ou du médicament, avant sa mise en circulation,

    à moins que, dans le cas d'un lot fabriqué dans un autre État

    membre, l'autorité compétente de cet État membre n'ait déjà

    examiné le lot en question et ne l'ait déclaré conforme aux spé-

    cifications approuvées. Les États membres veillent à ce que cet

    examen soit achevé dans les soixante jours à compter de la

    réception des échantillons.

    2. Lorsque dans l'intérêt de la santé publique, la législation

    d'un État membre le prévoit, les autorités compétentes peuvent

    exiger que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché

    d'un médicament dérivé du sang ou du plasma humains sou-

    mette au contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire

    désigné à cet effet des échantillons de chaque lot du produit en

    vrac et/ou du médicament, avant sa mise en circulation, à

    moins que les autorités compétentes d'un autre État membre

    n'aient déjà examiné le lot en question et ne l'aient déclaré

    conforme aux spécifications approuvées. Les États membres

    veillent à ce que cet examen soit achevé dans les soixante jours

    à compter de la réception des échantillons.

    Article 115

    Les États membres prennent toutes dispositions utiles pour que

    les procédés de fabrication et de purification utilisés pour la

    préparation de médicaments dérivés du sang ou du plasma

    humains soient dûment validés et permettent d'assurer de

    façon continue la conformité des lots et de garantir, dans la

    mesure où l'état de la technique le permet, l'absence de conta-

    mination virale spécifique. À cette fin, le fabricant doit infor-

    mer les autorités compétentes de la méthode qu'il utilise pour

    réduire ou éliminer les virus pathogènes susceptibles d'être

    transmis par les médicaments dérivés du sang ou du plasma

    humains. Les autorités compétentes peuvent soumettre au

    contrôle d'un laboratoire d'État ou d'un laboratoire désigné à

    cet effet des échantillons du produit en vrac et/ou du médica-

    ment lors de l'examen de la demande prévu à l'article 19 ou

    après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché.

    Article 116

    Les autorités compétentes des États membres suspendent ou

    retirent l'autorisation de mise sur le marché lorsqu'il apparaît

    que le médicament est nocif dans les conditions normales

    d'emploi ou que l'effet thérapeutique fait défaut ou enfin que le

    médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative

    déclarée. l'effet thérapeutique fait défaut lorsqu'il est établi que

    le médicament ne permet pas d'obtenir de résultats thérapeu-

    tiques.

    L'autorisation est également suspendue ou retirée lorsqu'il est

    reconnu que les renseignements figurant dans le dossier en

    vertu de l'article 8, de l'article 10, paragraphe 1, et de l'article

    11 sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément à l'ar-

    ticle 23, ou lorsque les contrôles visés à l'article 112 n'ont pas

    été effectués.

    Article 117

    1. Sans préjudice des mesures prévues à l'article 116, les

    États membres prennent toutes les dispositions utiles pour que

    la délivrance du médicament soit interdite et que ce médica-

    ment soit retiré du marché lorsque:

    a) il apparaît que le médicament est nocif dans les conditions

    normales d'emploi,

    ou

    b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut,

    ou

    c) le médicament n'a pas la composition qualitative et quanti-

    tative déclarée,

    ou

    L 311/98 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.d) les contrôles sur le médicament et/ou sur les composants

    et les produits intermédiaires de la fabrication n'ont pas été

    effectués ou lorsqu'une autre exigence ou obligation rela-

    tive à l'octroi de l'autorisation de fabrication n'a pas été

    respectée.

    2. L'autorité compétente peut limiter l'interdiction de déli-

    vrance et le retrait du marché aux seuls lots de fabrication fai-

    sant l'objet d'une contestation.

    Article 118

    1. L'autorité compétente suspend ou retire l'autorisation de

    fabrication pour une catégorie de préparations ou pour l'en-

    semble de celles-ci lorsqu'une des exigences prévues à l'article

    41 n'est plus respectée.

    2. L'autorité compétente, outre les mesures prévues à l'ar-

    ticle 117, peut soit suspendre la fabrication ou l'importation de

    médicaments en provenance de pays tiers, soit suspendre ou

    retirer l'autorisation de fabrication pour une catégorie de pré-

    parations ou pour l'ensemble de celles-ci en cas de non-respect

    des articles 42, 46, 51 et 112.

    Article 119

    Les dispositions du présent titre sont applicables aux médica-

    ments homéopathiques, sous réserve des dispositions de l'ar-

    ticle 14, paragraphe 3.

    TITRE XII

    COMITÉ PERMANENT

    Article 120

    Les modifications qui sont nécessaires pour adapter l'annexe I

    aux progrès scientifiques et techniques sont arrêtées conformé-

    ment à la procédure visée à l'article 121, paragraphe 2.

    Article 121

    1. La Commission est assistée par un comité permanent des

    médicaments à usage humain pour l'adaptation au progrès

    technique des directives visant à l'élimination des entraves tech-

    niques aux échanges dans le secteur des médicaments (ci-après

    dénommé «comité permanent»).

    2. Dans le cas où il est fait référence au présent paragraphe,

    les articles 5 et 7 de la décision 1999/468/CE s'appliquent,

    dans le respect des dispositions de l'article 8 de celle-ci.

    La période prévue à l'article 5, paragraphe 6, de la décision

    1999/468/CE est fixée à trois mois.

    3. Le comité permanent adopte son règlement intérieur.

    TITRE XIII

    DISPOSITIONS GÉNÉRALES

    Article 122

    Les États membres prennent toutes les dispositions utiles pour

    que les autorités compétentes concernées se communiquent

    mutuellement les informations appropriées pour garantir le res-

    pect des exigences retenues pour l'autorisation de fabrication

    ou pour l'autorisation de mise sur le marché.

    Sur demande motivée, les États membres communiquent aus-

    sitôt aux autorités compétentes d'un autre État membre les rap-

    ports visés à l'article 111, paragraphe 3. Si, au vu des rapports,

    l'État membre destinataire des rapports estime qu'il ne peut

    accepter les conclusions adoptées par les autorités compétentes

    de l'État membre où le rapport a été établi, il en informe les

    autorités compétentes concernées en exposant les raisons et

    peut demander des informations supplémentaires. Les États

    membres concernés s'efforcent de parvenir à un accord. Si

    nécessaire, en cas de divergences de vues graves, la Commis-

    sion est informée par l'un des États membres concernés.

    Article 123

    1. Chaque État membre prend toutes les dispositions utiles

    pour que les décisions d'autorisation, de mise sur le marché, de

    refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché, d'annu-

    lation de décision de refus ou de retrait d'autorisation de mise

    sur le marché, d'interdiction de délivrance, de retrait du marché

    et leurs motifs soient immédiatement portés à la connaissance

    de l'agence.

    2. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est

    tenu de notifier immédiatement aux États membres concernés

    toute action qu'il a engagée pour suspendre ou retirer le médi-

    cament du marché, en indiquant les raisons de cette action si

    celle-ci concerne l'efficacité du médicament ou la protection de

    la santé publique. Les États membres veillent à ce que cette

    information soit portée à la connaissance de l'agence.

    3. Les États membres s'assurent qu'une information appro-

    priée relative aux actions engagées conformément aux para-

    graphes 1 et 2 susceptibles d'affecter la protection de la santé

    publique dans des pays tiers soit communiquée sans délai à

    l'Organisation mondiale de la santé avec copie à l'agence.

    4. La Commission publie chaque année une liste des médi-

    caments interdits dans la Communauté.

    28.11.2001 L 311/99 Journal officiel des Communautés européennes FR.Article 124

    Les États membres se communiquent mutuellement toutes les

    informations nécessaires pour garantir la qualité et l'innocuité

    des médicaments homéopathiques fabriqués et mis sur le mar-

    ché dans la Communauté, notamment celles mentionnées aux

    articles 122 et 123.

    Article 125

    Toute décision des autorités compétentes des États membres

    visée dans la présente directive doit être motivée de façon pré-

    cise.

    Elle est notifiée à l'intéressé avec l'indication des moyens de

    recours prévus par la législation en vigueur et du délai dans

    lequel le recours peut être présenté.

    Chaque État membre publie dans son Journal officiel les autori-

    sations de mise sur le marché ainsi que les décisions de retrait.

    Article 126

    L'autorisation de mise sur le marché ne peut être refusée, sus-

    pendue ou retirée que pour les raisons énumérées dans la pré-

    sente directive.

    Toute décision de suspension de fabrication ou d'importation

    de médicaments en provenance de pays tiers, d'interdiction de

    délivrance et de retrait du marché d'un médicament ne peut

    être prise que pour des raisons énumérées aux articles 117

    et 118.

    Article 127

    1. À la demande du fabricant, de l'exportateur ou des auto-

    rités d'un pays tiers importateur, les États membres certifient

    qu'un fabricant de médicaments possède l'autorisation de fabri-

    cation. Lorsqu'ils délivrent de tels certificats, les États membres

    respectent les conditions suivantes:

    a) ils tiennent compte des dispositions administratives en

    vigueur de l'Organisation mondiale de la santé;

    b) ils fournissent pour les médicaments destinés à l'exporta-

    tion déjà autorisés sur leur territoire le résumé des caracté-

    ristiques du produit, tel qu'approuvé conformément à l'ar-

    ticle 21.

    2. Lorsque le fabricant ne possède pas une autorisation de

    mise sur le marché, il fournit aux autorités compétentes pour

    établir le certificat visé au paragraphe 1 une déclaration expli-

    quant les raisons pour lesquelles cette autorisation n'est pas

    disponible.

    TITRE XIV

    DISPOSITIONS FINALES

    Article 128

    Les directives 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE,

    89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE,

    92/27/CEE, 92/28/CEE et 92/73/CEE, telles que modifiées par

    les directives figurant à l'annexe II, partie A, sont abrogées,

    sans préjudice des obligations des États membres en ce qui

    concerne les délais de transposition figurant à l'annexe II,

    partie B.

    Les références aux directives abrogées s'entendent comme faites

    à la présente directive et sont à lire selon le tableau de corres-

    pondance figurant à l'annexe III.

    Article 129

    La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant

    celui de sa publication au Journal officiel des Communautés

    européennes.

    Article 130

    Les États membres sont destinataires de la présente directive.

    Fait à Bruxelles, le 6 novembre 2001.

    Par le Parlement européen

    La présidente

    N. FONTAINE

    Par le Conseil

    Le président

    D. REYNDERS

    L 311/100 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.ANNEXE I

    NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIÈRE

    D'ESSAIS DE MÉDICAMENTS

    INTRODUCTION

    Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 8 et de l'article

    10, paragraphe 1, sont présentés en quatre parties, conformément aux prescriptions de la présente annexe et en tenant

    compte des lignes directrices publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans la Communauté euro-

    péenne, volume 2: Avis aux demandeurs d'autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain dans les États

    membres de la Communauté européenne.

    Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, les demandeurs tiennent compte des

    notes explicatives communautaires relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments publiées par la Com-

    mission dans: La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume 3 et ses suppléments: Notes expli-

    catives sur la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments à usage humain.

    Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défa-

    vorable au produit. Sont notamment fournis tous les renseignements pertinents sur chaque essai pharmaco-toxicolo-

    gique ou clinique incomplet ou interrompu relatif au médicament. En outre, afin de pouvoir évaluer le rapport bénéfice-

    risque de manière continue, après autorisation de mise sur le marché, toute donnée modifiant le contenu du dossier,

    toute nouvelle information qui ne se trouve pas dans le dossier original et tous les rapports de pharmacovigilance sont

    transmis aux autorités compétentes.

    La présente annexe contient des sections à caractère général, dont les dispositions s'appliquent à toutes les catégories de

    médicaments, auxquelles s'ajoutent des sections définissant les dispositions spéciales supplémentaires pour les médica-

    ments radiopharmaceutiques ou les médicaments biologiques, tels que les médicaments immunologiques, les médica-

    ments dérivés du sang ou du plasma humains. Les dispositions spéciales supplémentaires relatives aux médicaments bio-

    logiques s'appliquent également aux médicaments obtenus à l'aide des procédés mentionnés à la partie A et au premier

    tiret de la partie B de l'annexe du règlement (CEE) n o 2309/93.

    Les États membres veillent à ce que les essais sur les animaux soient exécutés en conformité avec la directive

    86/609/CEE du Conseil du 24 novembre 1986 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires

    et administratives des États membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à

    d'autres fins scientifiques ( 1 ).

    PREMIÈRE PARTIE

    RÉSUMÉ DU DOSSIER

    A. Renseignements d'ordre administratif

    Le médicament faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et le nom de la ou des substances actives

    ainsi que par la forme pharmaceutique, le mode d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'embal-

    lage.

    Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux

    différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances

    actives), et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.

    Le demandeur indique le nombre de volumes de documentation présentés à l'appui de sa demande et, le cas

    échéant, les échantillons fournis.

    Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif copie de l'autorisation de fabriquer définie à l'article

    40, ainsi que la liste des pays où une autorisation a été délivrée, copie de tous les résumés des caractéristiques du

    produit selon l'article 11 tels qu'approuvés par les États membres et la liste des pays où une demande d'autorisation

    a été présentée.

    B. Résumé des caractéristiques du produit

    Le demandeur propose un résumé des caractéristiques du produit conformément à l'article 11.

    ( 1 ) JO L 358 du 18.12.1986, p. 1.

    28.11.2001 L 311/101 Journal officiel des Communautés européennes FR.En outre, le demandeur fournit des échantillons ou des maquettes de l'emballage, des étiquettes et des notices pour

    le médicament en question.

    C. Rapports d'experts

    Conformément à l'article 12, paragraphe 2, des rapports d'experts doivent être présentés respectivement sur la

    documentation chimique, pharmaceutique et biologique, la documentation pharmaco-toxicologique et la documen-

    tation clinique.

    Le rapport d'expert doit consister en une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais faits sur l'ani-

    mal et sur l'homme et doit mettre en évidence toutes les données pertinentes pour cette évaluation. Il doit être

    rédigé de manière telle que le lecteur comprenne clairement les propriétés, la qualité, les méthodes de contrôle et

    les spécifications proposées, la sécurité, l'efficacité, les avantages et les inconvénients du médicament.

    Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe au rapport d'expert; y sont joints, chaque fois que

    possible, des tableaux ou des graphiques. Le rapport d'expert et les résumés comprennent des références précises à

    l'information contenue dans la documentation de base.

    Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il est signé et daté par l'expert; il y

    est joint une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens

    professionnels de l'expert avec le demandeur sont déclarés.

    DEUXIÈME PARTIE

    ESSAIS CHIMIQUES, PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DES MÉDICAMENTS

    Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des pro-

    cédures qui ont été validées; les résultats des études de validation sont fournis.

    La ou les procédures d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande

    des autorités compétentes; le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante

    avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de

    fabrication. Pour des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou la pharmacopée d'un État membre,

    cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

    A. Compositions qualitative et quantitative des composants

    Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 8, paragraphe

    3, point c), sont présentés conformément aux prescriptions suivantes:

    1. Composition qualitative

    1.1. Par «composition qualitative» de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la descrip-

    tion:

    Š de la ou des substances actives,

    Š du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature et quelle que soit la quantité mise en œuvre, y

    compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsionnants, correcteurs de goût,

    aromatisants, etc.,

    Š des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou, en général, administrés au malade,

    tels que capsules ou gélules, enveloppes de capsules rectales, etc.

    Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode

    de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec

    le médicament.

    1.2. Dans une trousse radiopharmaceutique, dont le marquage radioactif se fait après livraison par le fabricant, la subs-

    tance active s'entend comme la partie de la formulation qui est destinée à porter ou à être liée avec le radionu-

    cléide. Des renseignements relatifs à l'origine du radionucléide sont donnés. De plus, tout composant indispensable

    au marquage est décrit.

    Pour un générateur, les radionucléides père et fils sont à considérer comme des substances actives.

    L 311/102 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.2. Par «termes usuels» destinés à désigner les composants des médicaments, il faut entendre, sans préjudice de l'appli-

    cation des autres précisions prévues à l'article 8, paragraphe 3, point c):

    Š pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la pharmacopée nationale de l'un des

    États membres, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec réfé-

    rence à ladite pharmacopée,

    Š pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale

    de la santé pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, la dénomination

    scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination

    scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention complétée, le cas

    échéant, par toutes précisions utiles,

    Š pour les matières colorantes, la désignation par le numéro «E» qui leur est affecté dans la directive 78/25/CEE

    du Conseil du 12 décembre 1977 relative au rapprochement des législations des États membres concernant

    les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration ( 1 ).

    3. Composition quantitative

    3.1. Pour donner la «composition quantitative» de toutes les substances actives du médicament, il faut, selon la forme

    pharmaceutique, préciser pour chaque substance active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit

    par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.

    Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque

    l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée.

    Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans

    équivoque sur l'activité de la substance.

    Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indiquée.

    Ces indications sont complétées:

    Š pour les préparations injectables, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active

    contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution,

    Š pour les médicaments devant être administrés par gouttes, par la masse ou les unités d'activité biologique de

    chaque substance active contenue dans le nombre de gouttes correspondant à un millilitre ou un gramme de

    préparation,

    Š pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques devant être administrés selon des me-

    sures, par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active par mesure.

    3.2. Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont désignées quantitativement par leur masse globale

    et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule.

    3.3. Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le

    marché pour la première fois dans un des États membres de la Communauté européenne, la composition quantita-

    tive d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse

    de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médica-

    ments autorisés dans les États membres sera exprimée de la même manière pour cette même substance active.

    3.4. Pour les allergènes, la composition quantitative est exprimée en unités d'activité biologique sauf pour les allergènes

    bien définis dont la concentration peut être exprimée en masse par unité de volume.

    3.5. L'obligation d'exprimer le contenu en substance(s) active(s) en fonction de la masse des fractions actives, selon le

    point 3.3, peut ne pas être applicable aux médicaments radiopharmaceutiques. Pour les radionucléides, la radioac-

    tivité est exprimée en becquerels à une date donnée et si nécessaire à une heure donnée avec l'indication du fuseau

    horaire. Le type de radiation est indiqué.

    4. Développement galénique

    4.1. Le choix de la composition, des composants et du récipient, de même que la fonction des excipients dans le pro-

    duit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le

    surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.

    ( 1 ) JO L 11 du 14.1.1978, p. 18. Directive modifiée en dernier lieu par l'acte d'adhésion de 1985.

    28.11.2001 L 311/103 Journal officiel des Communautés européennes FR.4.2. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les puretés chimique et radiochimique ainsi que leur relation avec la

    biodistribution doivent être fournies.

    B. Description du mode de fabrication

    1. La description du mode de fabrication, jointe à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 8, paragraphe 3,

    point d), est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en œuvre.

    À cet effet, elle comporte au minimum:

    Š l'évocation des diverses étapes de la fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise

    en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants,

    Š en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini,

    Š la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités

    d'excipients pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharma-

    ceutique le nécessite; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication; tout surdosage

    doit être indiqué et justifié,

    Š la désignation des stades de la fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des

    essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires

    au contrôle de la qualité du produit fini,

    Š des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication

    peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit,

    Š pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisa-

    tion mis en œuvre.

    2. Pour les trousses radiopharmaceutiques, la description du mode de fabrication comprendra à la fois les renseigne-

    ments complets de la fabrication de la trousse et l'indication des opérations à effectuer pour préparer extempora-

    nément le médicament radioactif.

    Pour les radionucléides, les réactions nucléaires impliquées seront explicitées.

    C. Contrôle des matières premières

    1. Pour l'application de la présente section, il faut entendre par «matières premières» tous les composants du médica-

    ment et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés à la section A, point 1.

    Dans le cas:

    Š d'une substance active qui n'est pas décrite dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un État

    membre,

    ou

    Š d'une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un État membre

    lorsqu'elle est produite selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les

    monographies d'une des pharmacopées visées et pour lesquelles les monographies ne permettent donc pas un

    contrôle adéquat de la qualité,

    fabriquée par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre les dispositions pour que la descrip-

    tion détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation des procé-

    dés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant de la substance active. Dans ce cas, le

    producteur doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'as-

    surer sa propre responsabilité relative au médicament. Le producteur doit s'engager par écrit vis-à-vis du deman-

    deur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé

    de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle

    modification sont fournis aux autorités compétentes.

    Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 8, para-

    graphe 3, points h) et i), et de l'article 10, paragraphe 1, comprennent notamment les résultats des essais, y com-

    pris les analyses des lots notamment pour les substances actives, qui se rapportent au contrôle de qualité de tous

    les composants mis en œuvre. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions

    suivantes:

    1.1. Ma t i è r es prem i è r e s i n s c rit e s da n s le s pharmacopé e s

    Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant.

    Pour les autres produits, chaque État membre peut imposer, pour les fabrications exécutées sur son territoire, le

    respect de sa pharmacopée nationale.

    L 311/104 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.La conformité des composants aux prescriptions de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée de l'un des

    États membres est suffisante pour l'application de l'article 8, paragraphe 3, point h). Dans ce cas, la description

    des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en cause.

    Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée de l'un des

    États membres a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la

    monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales

    admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite.

    Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78/25/CEE.

    Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'auto-

    risation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut

    fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

    Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un

    État membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du titu-

    laire de l'autorisation de mise sur le marché des spécifications plus appropriées.

    Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'autorisation de mise sur

    le marché du médicament fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue

    insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

    Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée d'un État

    membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le

    demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures

    d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction.

    1.2. Ma t i è r es prem i è r e s non in s cr i t es dans une pharmacopé e

    Les composants ne figurant dans aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des

    rubriques suivantes:

    a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences de la section A, point 2, sera complétée par les

    synonymes soit commerciaux, soit scientifiques;

    b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée

    de toutes justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire s'il y a lieu; celle-ci

    doit être accompagnée d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les subs-

    tances ne pouvant être définies que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour

    caractériser une substance constante quant à sa composition et à ses effets;

    c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu'elles ont été employées à

    l'occasion de la mise au point du produit et en essais devant être pratiqués de routine;

    d) les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui

    peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse fai-

    sant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou

    perturber les résultats analytiques;

    e) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale, animale ou humaine, il faut distinguer le cas où

    des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique ou biologique des princi-

    paux composants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de principes d'activité analogue,

    pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage;

    f) lorsque des matériaux d'origine animale ou humaine sont utilisés, les mesures destinées à garantir l'absence

    d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites;

    g) pour les radionucléides, la nature du radionucléide, l'identité de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur,

    l'usage et l'activité spécifique doivent être indiqués;

    h) les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le délai maximal de conserva-

    tion après lequel la matière première doit être recontrôlée.

    28.11.2001 L 311/105 Journal officiel des Communautés européennes FR.1.3. C a r a c t è r e s p h y s i c o - c h i mi q u e s s u s c e p t i b l e s d e mo d i f i e r l a b i o d i s p o n i b i l i t é

    Les informations ci-après, concernant les substances actives inscrites ou non dans les pharmacopées, sont fournies,

    en tant qu'éléments de la description générale des substances actives, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité

    du médicament:

    Š forme cristalline et coefficients de solubilité,

    Š taille des particules, le cas échéant après pulvérisation,

    Š état d'hydratation,

    Š coefficient de partage huile/eau ( 1 ).

    Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.

    2. Les dispositions du présent point s'appliquent aux médicaments biologiques, tels que les médicaments immunolo-

    giques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains.

    Pour l'application du présent point, il faut entendre par «matière première» toute substance utilisée dans la fabrica-

    tion du médicament; cela comprend tous les composants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils

    sont visés à la section A, point 1, ainsi que les matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d'ori-

    gine animale ou végétale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d'origine humaine ou ani-

    male, et les constructions cellulaires issues de la biotechnologie. L'origine et l'historique des matières premières

    doivent être décrits et documentés.

    La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/inactiva-

    tion, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité,

    la sécurité et la conformité des lots du produit fini.

    2.1. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent

    inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.

    2.2. Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et, chaque fois que possible, les ma-

    tières de départ dont ils sont dérivés sont testés pour les agents incidents.

    Si la présence d'agents incidents potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé

    que dans les cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou inactivation; cela doit être validé.

    2.3. Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de

    banques de cellules établies; pour les sérums, des mélanges définis de matière première sont utilisés.

    Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être mises en évidence sur la

    semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être

    démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation doivent également être démontrées

    au niveau de la production.

    2.4. Pour les allergènes, les spécifications et les méthodes de contrôle des matières de départ sont décrites de la façon

    la plus détaillée possible. La description comprend les renseignements sur la collecte, le prétraitement et la conser-

    vation.

    2.5. Pour les médicaments dérivés du sang et du plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de

    transport et la conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés.

    Des mélanges définis de matières de départ doivent être utilisés.

    3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, les matières premières comprennent le matériel cible de l'irradiation.

    D. Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes ani-

    males

    Le demandeur doit démontrer que le médicament est fabriqué conformément aux notes explicatives concernant la

    réduction du risque de transmission des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments et leurs

    mises à jour, qui sont publiées par la Commission dans le volume 3 de la publication La réglementation des médica-

    ments dans la Communauté européenne.

    ( 1 ) Les autorités compétentes peuvent demander également les valeurs pK/pH si elles estiment ces informations indispensables.

    L 311/106 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.E. Contrôles sur les produits intermédiaires de la fabrication

    1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 8, para-

    graphe 3, points h) et i), et de l'article 10, paragraphe 1, comportent notamment ceux qui se rapportent aux

    contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la

    constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication.

    Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à

    titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage

    de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les subs-

    tances actives).

    Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité

    du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrica-

    tion.

    2. Pour les médicaments biologiques, tels que les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang

    ou du plasma humains, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organi-

    sation mondiale de la santé (Normes pour les produits biologiques) servent de lignes directrices pour tous les contrôles

    en cours de fabrication qui ne sont pas spécifiés dans la Pharmacopée européenne, ou à défaut dans la pharmacopée

    nationale d'un État membre.

    Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'efficacité du procédé d'inactivation ou de détoxification est vérifiée au

    cours de chaque cycle de production, à moins que cette vérification implique un essai pour lequel la disponibilité

    d'animaux sensibles est restreinte. Dans ce cas, l'essai est réalisé jusqu'à ce que la constance de la production et la

    corrélation avec des procédés appropriés de contrôle en cours de fabrication aient été établies; cet essai peut être

    ensuite compensé par des procédés de contrôle appropriés en cours de fabrication.

    3. Les allergènes modifiés ou adsorbés sont caractérisés qualitativement et quantitativement à un stade intermédiaire,

    mais le plus tard possible dans le procédé de fabrication.

    F. Contrôles du produit fini

    1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique

    provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication ou de sté-

    rilisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de

    temps déterminé.

    La demande d'autorisation de mise sur le marché énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot

    de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération

    doivent être indiquées.

    Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 8, para-

    graphe 3, points h) et i), et de l'article 10, paragraphe 1, comprennent notamment ceux qui se rapportent aux

    contrôles effectués sur le produit fini lors de la libération. Ils sont présentés conformément aux prescriptions sui-

    vantes:

    Les dispositions des monographies de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, de la pharmacopée d'un État

    membre, sur les formes pharmaceutiques, les immunosérums, les vaccins et les préparations radiopharmaceutiques

    sont applicables aux produits qui y sont définis. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les

    médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, qui ne sont pas précisés

    dans la Pharmacopée européenne, ou, à défaut, dans la pharmacopée d'un État membre, les procédures et critères

    d'acceptabilité publiés comme recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (Normes pour les produits

    biologiques) servent de lignes directrices.

    Si des procédures d'analyse et des limites autres que celles mentionnées dans les monographies de la Pharmacopée

    européenne, ou, à défaut, dans la pharmacopée nationale d'un État membre, sont mises en œuvre, il faut démontrer

    que le produit fini satisferait aux exigences de qualité de cette pharmacopée pour la forme pharmaceutique

    concernée, s'il était testé conformément à ces monographies.

    1.1. C a r a c t è r e s g é n é r a u x d u p r o d u i t f i n i

    Certains contrôles des caractères généraux d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais sur le produit

    fini. Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur les masses moyennes et les écarts maximaux, sur les

    caractères pharmacotechniques, physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques et sur les

    caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, des normes et

    limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.

    28.11.2001 L 311/107 Journal officiel des Communautés européennes FR.Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel utilisés et les normes sont décrits avec

    précision, tant qu'ils ne figurent pas dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée nationale des États

    membres; il en est de même dans les cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas appli-

    cables.

    En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études

    in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution de la ou des substances actives; ces études sont effectuées éga-

    lement en cas d'administration par une autre voie, si les autorités compétentes de l'État membre concerné l'esti-

    ment nécessaire.

    1.2. I d e n t if i c a t i on e t dos a g e de l a ou d e s s u b s t a n c e s a c t i v e s

    L'identification et le dosage de la ou des substances actives seront réalisés soit sur un échantillon moyen représen-

    tatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.

    Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de substance active ne peuvent dépasser

    ± 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.

    Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites maximales de tolérance en teneur

    de substance active dans le produit fini, valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée.

    Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de substances

    actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à

    chaque lot de fabrication, il est toléré qu'une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit

    fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication; cette

    dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors

    complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la

    conformité aux spécifications du médicament commercialisé.

    Un essai d'activité biologique in vivo ou in vitro est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont

    insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra

    des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque

    ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard

    possible dans le procédé de fabrication.

    Lorsque les indications fournies à la section B font apparaître un surdosage important en substance active pour la

    fabrication du médicament, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant,

    l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique, de l'altération subie par cette substance avec, éventuellement,

    caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.

    1.3. I d e n t if i c a t i on e t dos a g e d e s composa n t s de l' e x c i p i en t

    Pour autant que cela soit nécessaire, les composants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification.

    La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier qu'ils figurent sur la liste

    annexée à la directive 78/25/CEE.

    Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les agents conservateurs et d'un essai limite

    supérieur tout autre composant de l'excipient susceptibles d'avoir une action défavorable sur les fonctions orga-

    niques; l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir une

    action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres

    essais appropriés.

    1.4. E s s a i s d ' i n n o c u i t é

    1. Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le mar-

    ché, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance

    locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier

    la qualité du produit.

    2. Pour tous les contrôles des médicaments biologiques, tels que les médicaments immunologiques et les médica-

    ments dérivés du sang ou du plasma humains, qui ne sont pas précisés dans la Pharmacopée européenne, ou à défaut

    dans la pharmacopée nationale d'un État membre, les procédures et les critères d'acceptabilité publiés comme

    recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (Normes pour les produits biologiques) servent de lignes

    directrices.

    L 311/108 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, la pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont

    décrites. Les limites de tolérance de la radioactivité indiquée sur l'étiquette ne peuvent pas excéder ± 10 %.

    Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais sur les radionucléides père et fils sont exigés. Pour

    les éluats des générateurs, les résultats d'essais sur les radionucléides parents et sur les autres composants du géné-

    rateur sont fournis.

    Pour les trousses, les spécifications du produit fini comprennent des essais de performance des produits après

    radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué

    sont inclus. Tout matériel essentiel pour le radiomarquage est identifié et testé.

    G. Essais de stabilité

    1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 8, para-

    graphe 3, points g) et h), sont présentés conformément aux prescriptions suivantes:

    Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de validité proposée, les

    conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de validité.

    Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en

    indiquant les méthodes de caractérisation et les procédures d'analyse.

    Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans des condi-

    tions de conservation recommandées et les spécifications du produit fini à la fin de la durée de validité dans ces

    mêmes conditions de conservation.

    Le taux maximal acceptable en produits de dégradation à la fin de la durée de validité doit être indiqué.

    Une étude sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre

    peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour l'usage interne.

    2. Lorsqu'il n'est pas possible pour les médicaments biologiques, tels que les médicaments immunologiques et les

    médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, de réaliser l'essai de stabilité sur le produit fini, des essais

    indicatifs de la stabilité peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de

    fabrication. En outre, il faut évaluer la stabilité du produit fini à l'aide d'autres essais.

    3. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, l'information sur la stabilité doit être fournie pour les générateurs de

    radionucléides, les trousses de radionucléides et les produits radiomarqués. La stabilité des médicaments radiophar-

    maceutiques dans des flacons multidoses au cours de leur utilisation doit être documentée.

    TROISIÈME PARTIE

    ESSAIS TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES

    I. Introduction

    1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 8, para-

    graphe 3, point i), et de l'article 10, paragraphe 1, sont présentés conformément aux prescriptions ci-dessous.

    Les États membres veillent à ce que les essais de sécurité soient exécutés en conformité avec les dispositions re-

    latives aux principes de bonnes pratiques de laboratoire établies par les directives 87/18/CEE ( 1 ) et 88/320/CEE du

    Conseil ( 2 ).

    Les essais toxicologiques et pharmacologiques doivent mettre en évidence:

    a) les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi

    prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique;

    ( 1 ) JO L 15 du 17.1.1987, p. 29.

    ( 2 ) JO L 145 du 11.6.1988, p. 35. Directive modifiée par la directive 90/18/CEE de la Commission (JO L 11 du 13.1.1990, p. 37).

    28.11.2001 L 311/109 Journal officiel des Communautés européennes FR.b) ses propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez l'homme sous l'aspect de la poso-

    logie et de l'activité pharmacologique. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure

    où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des mé-

    thodes expérimentales et l'appréciation des résultats.

    En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit en thérapeutique.

    2. Dans le cas où un médicament est destiné à l'usage topique, la résorption doit être étudiée en tenant également

    compte de l'application éventuelle du produit sur une peau présentant des lésions et de l'absorption éventuelle à

    travers d'autres surfaces. Uniquement s'il est prouvé que la résorption dans ces conditions est négligeable, les essais

    de toxicité par administrations réitérées par voie générale, les essais de toxicité fœtale et le contrôle de la fonction

    reproductrice peuvent être éliminés.

    Cependant, si, lors de l'expérimentation clinique, la résorption est démontrée, il faut pratiquer les essais de toxicité

    sur l'animal, y compris, le cas échéant, les essais de toxicité fœtale.

    Dans tous les cas, les essais de tolérance locale après application répétée doivent être réalisés avec un soin particu-

    lier et comporter des contrôles histologiques; les recherches sur la possibilité de sensibilisation doivent être envisa-

    gées et le pouvoir cancérogène est recherché dans les cas prévus au chapitre II, section E, de la présente partie.

    3. Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang

    ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit;

    c'est la raison pour laquelle le programme d'essai réalisé doit être justifié par le demandeur.

    Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particulière doit être portée aux points suivants:

    Š les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte

    d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence,

    Š l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo/fœtale et périnatale, du pouvoir mutagène et carci-

    nogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que la ou les substances actives sont mis en cause,

    la validation de leur élimination peut remplacer les études.

    4. Pour les médicaments radiopharmaceutiques, il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation.

    Pour le diagnostic, cela est une conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapeu-

    tique, c'est la propriété recherchée. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments

    radiopharmaceutiques doit tenir compte des dispositions pour les médicaments en général et des aspects relatifs à

    la dosimétrie. L'exposition des tissus et organes aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de

    radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et internationalement reconnu pour une voie

    d'administration donnée.

    5. Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine

    pharmaceutique doivent être étudiées.

    6. Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours du stockage, l'étude des propriétés

    toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée.

    II. RÉALISATION DES ESSAIS

    A. Toxicité

    1. Toxicité par administration unique

    Un essai de toxicité aiguë est une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une

    administration unique de la substance ou des substances actives contenues dans le médicament dans les propor-

    tions et l'état physico-chimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même.

    L'essai de toxicité aiguë doit être effectué sur deux ou plusieurs espèces de mammifères de souche connue, sauf

    lorsque l'utilisation d'une seule espèce peut être justifiée. Normalement, au moins deux voies d'administration

    doivent être utilisées, l'une identique ou similaire à celle prévue pour l'usage chez l'homme et l'autre garantissant

    une exposition systémique à la substance.

    Cette étude doit porter sur les signes observés, notamment les phénomènes locaux. La durée d'observation des ani-

    maux expérimentaux est déterminée par l'expérimentateur comme étant suffisante pour mettre en évidence des

    détériorations ou la guérison des tissus ou des organes, cette durée étant généralement de quatorze jours, mais

    non inférieure à sept jours, sans toutefois exposer les animaux à des souffrances prolongées. Les animaux qui

    L 311/110 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.meurent au cours de la période d'observation doivent être soumis à une autopsie, ainsi que tous les animaux sur-

    vivants à la fin de la période d'observation. Un examen histopathologique doit être envisagé pour tous les organes

    révélant des modifications macroscopiques à l'autopsie. Un maximum d'informations doit être obtenu à partir des

    animaux utilisés dans l'étude.

    Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués de telle manière que les signes de toxicité

    aiguë soient mis en évidence et que les conditions de la mort soient déterminées dans une mesure aussi large que

    possible. Une évaluation quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez les espèces appro-

    priées et des informations sur le rapport dose-effet doivent être obtenues; toutefois, une grande précision n'est pas

    exigée.

    Ces études peuvent donner une indication des effets probables d'un surdosage aigu chez l'homme et peuvent être

    utiles pour la conception des études de toxicité par administration répétée chez les espèces animales appropriées.

    Dans le cas d'une association de substances actives, l'étude doit être effectuée de manière à vérifier s'il y a ou non

    augmentation de la toxicité ou apparition d'effets toxiques nouveaux.

    2. Toxicité par administration réitérée (toxicité «subaiguë» et toxicité «chronique»)

    Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonction-

    nelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'asso-

    ciation des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posolo-

    gie.

    D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux épreuves: l'une à court terme d'une durée de deux à quatre

    semaines, l'autre à long terme dont la durée dépend des conditions d'application clinique. Cette dernière épreuve a

    pour but de vérifier les limites d'innocuité expérimentale du produit examiné et sa durée habituelle est de trois à

    six mois.

    Pour les médicaments devant être administrés à dose unique chez l'homme, une seule épreuve d'une durée de deux

    à quatre semaines sera réalisée.

    Si toutefois, compte tenu de la durée prévisible d'emploi chez l'homme, l'expérimentateur responsable juge conve-

    nable d'adopter des durées d'expérimentation différentes Š par excès ou par défaut Š de celles indiquées ci-des-

    sus, il est tenu d'en fournir une justification adéquate.

    L'expérimentateur doit en outre fournir la justification des doses choisies.

    Les expérimentations par administrations réitérées devront être effectuées sur deux espèces de mammifères dont

    l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs, et le choix de la ou des voies d'administration doit tenir

    compte de celles prévues pour l'emploi thérapeutique et des possibilités de résorption. Le mode et le rythme des

    administrations doivent être clairement indiqués.

    Il est utile de choisir la dose la plus élevée de façon à faire apparaître des effets nocifs, les doses inférieures per-

    mettant alors de situer la marge de tolérance du produit chez l'animal.

    Les conditions expérimentales et les contrôles mis en œuvre doivent tenir compte de l'importance du problème

    envisagé et permettre l'estimation des limites de confiance, chaque fois que cela est possible, et tout au moins en

    ce qui concerne les petits rongeurs.

    L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la for-

    mule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs,

    ainsi que sur la base des comptes rendus nécropsiques accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent.

    Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état

    des connaissances scientifiques.

    Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente

    directive, les essais chroniques à long terme peuvent, sur justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une

    manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des toxicités aiguë et subaiguë a révélé des phénomènes de poten-

    tialisation ou des effets toxiques nouveaux.

    B. Examen de la fonction reproductrice

    Si les résultats des autres expérimentations effectuées laissent apparaître des éléments de nature à faire soupçonner

    des effets néfastes pour la descendance ou des altérations dans la fécondité mâle ou femelle, la fonction reproduc-

    trice devra être contrôlée de manière adéquate.

    28.11.2001 L 311/111 Journal officiel des Communautés européennes FR.C. Toxicité embryo/fœtale et toxicité périnatale

    Cette étude consiste à examiner les phénomènes toxiques, notamment tératogènes, qu'il est possible d'observer

    dans le produit de la conception lorsque le médicament examiné est administré à la femelle au cours de la gesta-

    tion.

    Bien que ces essais n'aient jusqu'à présent qu'une valeur prévisionnelle limitée en ce qui concerne la transposition

    des résultats à l'espèce humaine, on estime qu'ils permettent de recueillir des informations importantes lorsque les

    résultats montrent des accidents tels que résorptions, anomalies, etc.

    La non-réalisation de ces essais, soit pour les médicaments qui, d'habitude, ne sont pas employés par les femmes

    susceptibles d'avoir des enfants, soit pour d'autres cas, devra être justifiée d'une manière adéquate.

    En règle générale, des essais de toxicité embryo/fœtale seront effectués sur deux espèces, dont l'une ne sera pas un

    rongeur. Les études péri- et postnatales seront effectuées dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le

    métabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à celui chez l'homme, il est souhaitable d'in-

    clure cette espèce dans l'étude. Il est également souhaitable que l'une des espèces utilisées soit identique à l'une de

    celles utilisées pour l'étude de toxicité par administration réitérée.

    Les modalités de l'expérience (nombre d'animaux, doses, moment de l'administration et critères d'évaluation des

    résultats) seront déterminées en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du

    dossier et de la signification statistique que les résultats doivent atteindre.

    D. Pouvoir mutagène

    L'étude du pouvoir mutagène a pour objet de révéler les changements occasionnés par une substance au matériel

    génétique d'individus ou de cellules ayant pour effet de rendre les successeurs différents, de façon permanente et

    héréditaire, de leurs prédécesseurs. Cette étude est exigée pour toute nouvelle substance.

    Le nombre, les types et les critères d'évaluation des résultats sont déterminés compte tenu de l'état des connais-

    sances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

    E. Pouvoir cancérogène

    Des expérimentations, de nature à révéler des effets cancérogènes, sont habituellement exigées:

    a) pour les produits qui présentent une analogie chimique étroite avec des composés reconnus cancérogènes ou

    cocancérogènes;

    b) pour les produits qui, lors de l'étude toxicologique à long terme, ont provoqué des manifestations suspectes;

    c) pour les produits ayant donné des résultats suspects aux tests du pouvoir mutagène ou à d'autres tests courts

    de cancérogenèse.

    De telles expérimentations peuvent également être demandées pour les substances entrant dans la composition des

    médicaments susceptibles d'être régulièrement administrés au cours d'une période substantielle de la vie du

    patient.

    Les modalités de l'expérience sont déterminées compte tenu de l'état des connaissances scientifiques au moment

    du dépôt du dossier.

    F. Pharmacodynamie

    On entend par pharmacodynamie l'étude des variations provoquées par le médicament dans les fonctions des

    organismes, que celles-ci soient normales ou expérimentalement altérées.

    Cette étude doit être effectuée suivant deux principes distincts.

    D'une part, cette étude doit décrire de manière adéquate les actions qui sont à la base des applications pratiques

    préconisées, en exprimant les résultats sous forme quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et,

    autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté

    comme ayant un coefficient thérapeutique supérieur, la différence doit être démontrée avec l'appui des limites de

    confiance.

    D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une caractérisation générale du produit en visant spécialement la possi-

    bilité d'effets indésirables. En général, il convient d'explorer les principales fonctions, aussi bien de la vie végétative

    que de la vie de relation, et cette exploration doit être d'autant plus approfondie que les doses pouvant susciter

    ces effets indésirables se rapprochent de celles responsables des actions principales pour lesquelles le produit est

    proposé.

    L 311/112 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur

    reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Les données expérimentales sont pré-

    sentées de façon explicite et, pour certains types d'essais, leur signification statistique fournie.

    Sauf justification appropriée, l'éventuelle modification quantitative des effets à la suite de la répétition des doses

    doit être également recherchée.

    Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit d'indications cli-

    niques.

    Dans le premier cas, l'étude pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association

    elle-même recommandable pour l'usage clinique.

    Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimenta-

    tion clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal

    et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée.

    Si une association comporte une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet d'une étude appro-

    fondie préalable.

    G. Pharmacocinétique

    On entend par pharmacocinétique le sort que le produit subit dans l'organisme. La pharmacocinétique comprend

    l'étude de l'absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion.

    L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou biologiques,

    ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.

    Les informations concernant la distribution, la biotransformation et l'excrétion sont nécessaires pour les produits

    chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non pharmacodyna-

    miques (notamment de nombreux moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus

    sont indispensables pour l'application chez l'homme.

    Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'examen pharmacocinétique est nécessaire.

    Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente

    directive, les recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimen-

    tation clinique le justifient.

    H. Tolérance locale

    Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médicaments (substances actives et excipients) sont

    tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact avec ces médicaments par suite de leur administra-

    tion dans l'utilisation en clinique. La méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les

    effets purement physico-chimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques ou pharmacodyna-

    miques.

    I. Usage médical bien établi

    Aux fins de démontrer, en vertu de l'article 10, paragraphe 1, point a) ii), que les composants d'un médicament

    ont un usage bien établi avec un niveau de sécurité acceptable, les règles particulières suivantes seront utilisées:

    a) Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage médical des composants d'un médicament

    est bien établi sont la durée d'utilisation d'une substance, les aspects quantitatifs de l'usage de la substance, le

    degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (tel qu'il se reflète dans la littérature scientifique publiée)

    et la cohérence des évaluations scientifiques. En conséquence, des laps de temps différents peuvent être néces-

    saires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps

    nécessaire pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut

    cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première application systématique et documentée

    de cette substance en tant que médicament à l'intérieur de la Communauté.

    28.11.2001 L 311/113 Journal officiel des Communautés européennes FR.b) La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l'évaluation de la sécurité; elle

    doit inclure ou se référer à une étude bibliographique appropriée qui prend en compte les études de précom-

    mercialisation et de postcommercialisation et la littérature scientifique publiée relatant l'expérience recueillie

    sous la forme d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous

    les documents, favorables ou défavorables, doivent être communiqués.

    c) Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de justifier pourquoi on peut soutenir que

    l'existence d'un niveau de sécurité acceptable est établie malgré l'absence de certaines études.

    d) Le rapport d'expert doit expliquer la pertinence des données fournies au sujet d'un produit différent de celui

    qui sera commercialisé. Il doit être jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire à celui qui

    bénéficiera de l'autorisation de mise sur le marché malgré les différences qui existent.

    e) L'expérience postcommercialisation recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt

    une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect.

    QUATRIÈME PARTIE

    DOCUMENTATION CLINIQUE

    Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 8, paragraphe

    3, point i), et de l'article 10, paragraphe 1, sont donnés conformément aux prescriptions suivantes:

    On entend par essai clinique tout essai systématique d'un médicament chez l'homme, qu'il s'agisse de volontaires, ma-

    lades ou sains, afin d'en mettre en évidence ou d'en vérifier les effets et/ou d'identifier tout effet indésirable et/ou d'en

    étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion pour en établir l'efficacité et la sécurité d'emploi.

    La demande d'autorisation de mise sur le marché est appréciée sur la base des essais cliniques, y compris des essais de

    pharmacologie clinique, portant sur l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi du produit en ques-

    tion, compte tenu de ses indications thérapeutiques chez l'homme. Les avantages thérapeutiques doivent prévaloir sur

    les risques potentiels.

    A. Exigences générales

    Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 8, paragraphe 3, point i), et de l'article 10, paragraphe

    1, doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur la question de

    savoir si le médicament répond aux critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi

    il est exigé en premier lieu que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, aussi bien

    favorables que défavorables.

    Les essais cliniques doivent toujours être précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués

    sur l'animal selon les dispositions de la troisième partie de la présente annexe. L'investigateur doit prendre

    connaissance des conclusions des études pharmacologiques et toxicologiques. Par conséquent, le demandeur doit

    lui fournir au minimum la brochure de l'investigateur comportant toutes les informations pertinentes connues

    avant le début d'un essai clinique: les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicolo-

    giques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les animaux et les résultats d'essais menés chez l'homme

    antérieurement, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé; sur

    demande, les rapports pharmacologique et toxicologique complets doivent être fournis. Pour les matériaux d'ori-

    gine humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis en œuvre afin d'assurer la non-transmis-

    sion d'agents infectieux avant le commencement de l'essai.

    B. Conduite des essais

    1. Bonnes pratiques cliniques

    1.1. Toutes les phases des essais cliniques, y compris les études de biodisponibilité et de bioéquivalence, doivent être

    planifiées et mises en œuvre et faire l'objet de rapports conformément aux bonnes pratiques cliniques.

    1.2. Tous les essais cliniques sont réalisés conformément aux principes éthiques prévus par la version en vigueur de la

    déclaration d'Helsinki. En principe, le consentement éclairé doit être donné librement par chaque sujet participant

    à un essai clinique et consigné.

    L 311/114 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.Le protocole d'essai (y compris sa conception du point de vue statistique), les techniques mises en œuvre et la

    documentation sont soumises par le promoteur et/ou l'investigateur pour avis au comité d'éthique approprié. Les

    essais ne peuvent commencer avant que ce comité n'ait émis son avis par écrit.

    1.3. Dans le cadre d'un essai clinique, il est nécessaire de formaliser a priori et par écrit l'organisation, la conduite, le

    recueil des données, les documents et les procédures de vérification.

    1.4. Dans le cas des médicaments radiopharmaceutiques, les essais cliniques sont placés sous la responsabilité d'un

    médecin autorisé à utiliser des radionucléides à des fins médicales.

    2. Archivage

    Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament prend les mesures nécessaires à l'archivage de

    la documentation:

    a) l'investigateur conserve une liste des codes d'identification des patients pendant au moins quinze ans après

    l'achèvement ou l'interruption de l'essai;

    b) les dossiers des malades et les autres données de base sont conservés aussi longtemps que l'hôpital, l'institu-

    tion ou le cabinet de consultation le permettent;

    c) le promoteur ou autre propriétaire des données conserve toute autre documentation relative à l'essai aussi

    longtemps que le médicament est autorisé. Cela comprendra:

    Š le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai,

    de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré et les renseignements relatifs au

    médicament étudié, ainsi que le médicament de référence et le placebo,

    Š les procédures opératoires standard,

    Š tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en œuvre,

    Š la brochure de l'investigateur,

    Š le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai,

    Š le rapport final,

    Š le ou les certificats d'audit, si disponibles;

    d) le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant pendant cinq ans après que le médi-

    cament n'est plus autorisé.

    Tout changement de propriété des données doit être documenté.

    Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des autorités concernées.

    C. Présentation des résultats

    1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre

    un jugement objectif:

    Š le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de

    même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré et les renseignements relatifs au médica-

    ment étudié,

    Š le ou les certificats d'audit, si disponibles,

    Š la liste des investigateurs; chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, titres, activités hospita-

    lières et le site où l'essai a été réalisé; il présente séparément l'information sur chaque patient avec le cahier

    d'observation de chaque sujet participant à l'essai,

    Š le rapport final, signé par l'investigateur et, en cas d'essai multicentrique, par tous les investigateurs, ou, à

    défaut, par l'investigateur principal.

    2. Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes. Cependant,

    en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La docu-

    mentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.

    28.11.2001 L 311/115 Journal officiel des Communautés européennes FR.3. Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai, en indiquant:

    a) le nombre des patients traités, avec répartition par sexe;

    b) la sélection et la composition par âge des groupes faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs;

    c) le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

    d) lorsque des essais contrôlés ont été effectués dans les conditions mentionnées ci-dessus, si le groupe expéri-

    mental de contrôle:

    Š n'a été soumis à aucune thérapeutique,

    Š a reçu un placebo,

    Š a reçu un médicament à effet connu,

    Š a reçu un traitement autre que médicamenteux;

    e) la fréquence des effets indésirables constatés;

    f) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières (vieillards, enfants, femmes enceintes ou

    en période d'activité génitale), ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;

    g) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats en fonction de ces paramètres;

    h) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et la varia-

    bilité.

    4. L'investigateur doit, dans ses conclusions de l'essai, se prononcer sur l'innocuité dans les conditions normales

    d'emploi et la tolérance, l'efficacité du produit avec toutes précisions utiles sur les indications et contre-indications,

    la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, les précautions particulières d'emploi et

    les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur une étude multicentrique, l'investigateur principal doit,

    dans ses conclusions, se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres

    impliqués.

    5. En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur:

    a) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage;

    b) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés simultanément;

    c) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais;

    d) les décès qui ont lieu pendant l'essai ou la période de suivi.

    6. Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identiques à ceux prévus

    pour un nouveau médicament et justifier l'association par rapport à l'innocuité et à l'efficacité.

    7. Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où des effets imprévus appa-

    raissent au cours des essais cliniques, de nouvelles études précliniques toxicologiques et pharmacologiques doivent

    être réalisées et analysées en conséquence.

    Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éven-

    tuelles modifications survenues dans l'action pharmacologique après des administrations répétées et sur la détermi-

    nation de la posologie pour une administration prolongée.

    D. Pharmacologie clinique

    1. Pharmacodynamique

    L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée, y compris:

    Š la relation dose-effet et son évolution avec le temps,

    Š la justification de la posologie et des conditions d'administration,

    Š le mode d'action, si possible.

    L 311/116 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.Les actions pharmacodynamiques non corrélées à l'efficacité doivent être décrites.

    La démonstration d'un effet pharmacodynamique chez l'homme ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions

    quant à un éventuel effet thérapeutique.

    2. Pharmacocinétique

    Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites:

    Š absorption (vitesse et intensité),

    Š distribution,

    Š métabolisme,

    Š excrétion.

    Il faut décrire les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques

    sur la posologie, notamment pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales uti-

    lisées pour les études précliniques.

    3. Interactions

    Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doi-

    vent être donnés sur les essais d'administration conjointe effectués pour mettre en évidence d'éventuelles modifica-

    tions de l'action pharmacologique.

    S'il existe des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques entre la substance et d'autres médica-

    ments ou des substances comme l'alcool, la caféine, le tabac ou la nicotine, susceptibles d'être pris simultanément,

    ou si de telles interactions sont vraisemblables, elles doivent être décrites et discutées, en particulier sous l'angle de

    la pertinence clinique et de la relation avec l'énoncé concernant les interactions médicamenteuses dans le résumé

    des caractéristiques du produit, établi conformément à l'article 11, point 5.6.

    E. Biodisponibilité/bioéquivalence

    L'évaluation de la biodisponibilité doit être entreprise dans tous les cas où elle s'impose, par exemple lorsque la

    dose thérapeutique est proche de la dose toxique ou que les essais précédents ont fait apparaître des anomalies

    pouvant être en relation avec des propriétés pharmacodynamiques, par exemple une absorption variable.

    En outre, l'évaluation de la biodisponibilité sera entreprise si cela s'avère nécessaire pour démontrer la bioéquiva-

    lence pour les médicaments visés à l'article 10, paragraphe 1, point a).

    F. Efficacité et sécurité cliniques

    1. D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés et, si possible, ran-

    domisés; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe contrôle peut varier

    selon les cas; ce choix peut être influencé par des considérations d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus

    intéressant de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament dont la valeur thérapeu-

    tique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un placebo.

    Dans la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, il faut

    prendre des mesures pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomisation et de double insu.

    2. Le protocole de l'essai doit comporter la description détaillée des méthodes statistiques mises en œuvre, le nombre

    de patients participant à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de

    l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises pour

    éviter le biais, notamment les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de

    patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien

    exécuté.

    3. Des déclarations cliniques sur l'efficacité et sur l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi,

    qui ne sont pas étayées scientifiquement, ne peuvent être acceptées comme preuves valables.

    28.11.2001 L 311/117 Journal officiel des Communautés européennes FR.4. La valeur des renseignements concernant l'efficacité et l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales

    d'emploi est fortement rehaussée si ces renseignements émanent de plusieurs investigateurs compétents et indé-

    pendants.

    5. Pour les vaccins et sérums, l'état immunologique et l'âge de la population participant à l'essai et l'épidémiologie

    locale sont d'une importance capitale; ils doivent être suivis durant l'essai et décrits en détail.

    Pour les vaccins vivants atténués, les essais cliniques doivent être planifiés de manière à mettre en évidence une

    transmission potentielle de l'agent immunisant de personnes vaccinées à des personnes non vaccinées. Si la trans-

    mission est possible, la stabilité génotypique et phénotypique de l'agent immunisant doit être étudiée.

    Pour les vaccins et les allergènes, le suivi comprend des essais immunologiques appropriés, et le cas échéant, des

    titrages d'anticorps.

    6. La pertinence des différents essais pour évaluer la sécurité et la validité des méthodes d'évaluation doivent être dis-

    cutées dans le rapport d'expert.

    7. Les événements indésirables, y compris les mesures de biologie clinique anormales, doivent être présentés séparé-

    ment pour chaque sujet et seront discutés, notamment:

    Š de manière globale,

    et

    Š en fonction de la nature, de la gravité et de la causalité des effets.

    8. Une évaluation critique de la sécurité relative, compte tenu des effets indésirables, doit être effectuée à propos:

    Š de l'affection traitée,

    Š des autres démarches thérapeutiques,

    Š des caractéristiques particulières des sous-groupes de patients,

    Š des données précliniques de toxicologie et de pharmacologie.

    9. Des recommandations doivent être faites quant aux conditions d'utilisation, dans le but de diminuer l'incidence

    des effets indésirables.

    G. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles

    Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de

    fournir des renseignements complets sur l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi parce que:

    Š les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raison-

    nablement être tenu de fournir les renseignements complets,

    ou

    Š l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets,

    ou

    Š des principes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de recueillir ces renseignements,

    l'autorisation de mise sur le marché peut être délivrée avec les réserves suivantes:

    a) le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai fixé par l'autorité compé-

    tente dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport bénéfice-risque;

    b) le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas échéant, son

    administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier, et

    pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée;

    c) la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains

    aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en

    question.

    L 311/118 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.H. Expérience après mise sur le marché

    1. Si le médicament est déjà autorisé dans d'autres pays, les informations sur les effets indésirables du médicament

    en question et de médicaments contenant la ou les mêmes substances actives doivent être fournies, avec les

    chiffres d'utilisation dans ces pays. Des informations provenant d'études à l'échelle mondiale relatives à l'innocuité

    du médicament sont également fournies.

    Dans ce contexte, un effet indésirable d'un médicament est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux

    doses utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification

    d'une fonction physiologique.

    2. Dans le cas de vaccins déjà autorisés dans d'autres pays, des informations sur le suivi de sujets vaccinés sont four-

    nies lorsque celles-ci sont disponibles, afin que soit évaluée l'incidence de l'affection en question, en comparaison

    avec un groupe de personnes non vaccinées.

    3. Pour les allergènes, la réaction en période d'exposition accrue à l'antigène doit être décrite.

    I. Usage médical bien établi

    Aux fins de démontrer, en vertu de l'article 10, paragraphe 1, point a) ii), que les composants d'un médicament

    ont un usage bien établi avec une efficacité reconnue, les règles particulières suivantes seront utilisées:

    a) Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage médical des composants d'un médicament

    est bien établi sont la durée d'utilisation d'une substance, les aspects quantitatifs de l'usage de la substance, le

    degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (tel qu'il se reflète dans la littérature scientifique publiée)

    et la cohérence des évaluations scientifiques. En conséquence, des laps de temps différents peuvent être néces-

    saires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps

    nécessaire pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut

    cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première application systématique et documentée

    de cette substance en tant que médicament à l'intérieur de la Communauté.

    b) La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l'évaluation de l'efficacité; elle

    doit inclure ou se référer à une étude bibliographique appropriée qui prend en compte les études de précom-

    mercialisation et de postcommercialisation et la littérature scientifique publiée relatant l'expérience recueillie

    sous la forme d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologiques comparatives. Tous

    les documents, favorables ou défavorables, doivent être communiqués.

    c) Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de justifier pourquoi on peut soutenir que

    l'efficacité du produit est établie malgré l'absence de certaines études.

    d) Le rapport d'expert doit expliquer la pertinence des données fournies au sujet d'un produit différent de celui

    qui sera commercialisé. Il doit être jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire à celui qui

    bénéficiera de l'autorisation de mise sur le marché malgré les différences qui existent.

    e) L'expérience postcommercialisation recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt

    une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect.

    28.11.2001 L 311/119 Journal officiel des Communautés européennes FR.ANNEXE II

    PARTIE A

    Directives abrogées, avec leurs modifications successives

    (visées à l'article 128)

    Directive 65/65/CEE du Conseil (JO 22 du 9.2.1965, p. 369/65)

    Directive 66/454/CEE du Conseil (JO 144 du 5.8.1966, p. 2658/66)

    Directive 75/319/CEE du Conseil (JO L 147 du 9.6.1975, p. 13)

    Directive 83/570/CEE du Conseil (JO L 332 du 28.11.1983, p. 1)

    Directive 87/21/CEE du Conseil (JO L 15 du 17.1.1987, p. 36)

    Directive 89/341/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 11)

    Directive 92/27/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 8)

    Directive 93/39/CEE du Conseil (JO L 214 du 24.8.1993, p. 22)

    Directive 75/318/CEE du Conseil (JO L 147 du 9.6.1975, p. 1)

    Directive 83/570/CEE du Conseil

    Directive 87/19/CEE du Conseil (JO L 15 du 17.1.1987, p. 31)

    Directive 89/341/CEE du Conseil

    Directive 91/507/CEE de la Commission (JO L 270 du 26.9.1991, p. 32)

    Directive 93/39/CEE du Conseil

    Directive 1999/82/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 7)

    Directive 1999/83/CE de la Commission (JO L 243 du 15.9.1999, p. 9)

    Directive 75/319/CEE du Conseil

    Directive 78/420/CEE du Conseil (JO L 123 du 11.5.1978, p. 26)

    Directive 83/570/CEE du Conseil

    Directive 89/341/CEE du Conseil

    Directive 92/27/CEE du Conseil

    Directive 93/39/CEE du Conseil

    Directive 2000/38/CE de la Commission (JO L 139 du 10.6.2000, p. 28)

    Directive 89/342/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 14)

    Directive 89/343/CEE du Conseil (JO L 142 du 25.5.1989, p. 16)

    Directive 89/381/CEE du Conseil (JO L 181 du 28.6.1989, p. 44)

    Directive 92/25/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 1)

    Directive 92/26/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 5)

    Directive 92/27/CEE du Conseil

    Directive 92/28/CEE du Conseil (JO L 113 du 30.4.1992, p. 13)

    Directive 92/73/CEE du Conseil (JO L 297 du 13.10.1992, p. 8)

    L 311/120 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.PARTIE B

    Liste des délais de transposition en droit national

    (visés à l'article 128)

    Directive Date limite de transposition

    Directive 65/65/CEE 31 décembre 1966

    Directive 66/454/CEE Š

    Directive 75/318/CEE 21 novembre 1976

    Directive 75/319/CEE 21 novembre 1976

    Directive 78/420/CEE Š

    Directive 83/570/CEE 31 octobre 1985

    Directive 87/19/CEE 1 er juillet 1987

    Directive 87/21/CEE 1 er juillet 1987

    1 er janvier 1992 ( 1 )

    Directive 89/341/CEE 1 er janvier 1992

    Directive 89/342/CEE 1 er janvier 1992

    Directive 89/343/CEE 1 er janvier 1992

    Directive 89/381/CEE 1 er janvier 1992

    Directive 91/507/CEE 1 er janvier 1992 ( 2 )

    1 er janvier 1995 ( 3 )

    Directive 92/25/CEE 1 er janvier 1993

    Directive 92/26/CEE 1 er janvier 1993

    Directive 92/27/CEE 1 er janvier 1993

    Directive 92/28/CEE 1 er janvier 1993

    Directive 92/73/CEE 31 décembre 1993

    Directive 93/39/CEE 1 er janvier 1995 ( 4 )

    1 er janvier 1998 ( 5 )

    Directive 1999/82/CE 1 er janvier 2000

    Directive 1999/83/CE 1 er mars 2000

    Directive 2000/38/CE 5 décembre 2001

    ( 1 ) Date limite de transposition applicable à la Grèce, à l'Espagne et au Portugal.

    ( 2 ) Excepté la section A, point 3.3, de la deuxième partie de l'annexe.

    ( 3 ) Date limite de transposition applicable à la section A, point 3.3, de la deuxième partie de l'annexe.

    ( 4 ) Excepté en ce qui concerne l'article 1 er , point 6.

    ( 5 ) Date limite de transposition applicable à l'article 1 er , point 7.

    28.11.2001 L 311/121 Journal officiel des Communautés européennes FR.L 311/122 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR

    ANNEXE III

    TABLEAU DE CORRESPONDANCE

    Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

    art. 1, points 1

    à 3

    art. 1, points 1

    à 3

    art. 1, point 4 annexe art. 1, par. 1 et

    2

    art. 1, point 5 art. 1

    art. 1, points 6

    à 9

    art. 1, par. 2

    art. 1, point 10 art. 1, par. 1

    art. 1, points 11

    à 16

    art. 29 ter , al. 1

    art. 1, points 17

    et 18

    art. 1, par. 2

    art. 1, point 19 art. 1, par. 2, 2 e

    phrase

    art. 1, points 20

    à 26

    art. 1, par. 2

    art. 1, point 27 art. 8, al. 1

    art. 1, point 28 art. 10, par. 1

    art. 2 art. 2, par. 1

    art. 3, points 1

    et 2

    art. 1, points 4

    et 5

    art. 2, par. 3,

    tiret 1

    art. 3, points 3

    et 4

    art. 2, par. 3,

    tirets 2 et 3

    art. 3, point 5 art. 1, par. 1

    art. 3, point 6 art. 1, par. 2

    art. 4, par. 1 art. 1, par. 3

    art. 4, par. 2 art. 1, par. 3.art. 4, par. 3 art. 3, al. 2

    art. 4, par. 4 art. 6

    art. 5 art. 2, par. 4

    art. 6, par. 1 art. 3, al. 1

    art. 6, par. 2 art. 2, 1 re

    phrase

    art. 7 art. 2, 2 e phrase

    art. 8, par. 1 et

    2

    art. 4, al. 1 et 2

    art. 8, par. 3, a)

    à e)

    art. 4, al. 3,

    points 1 à 5

    art. 1, al. 1

    art. 8, par. 3, f)

    à i)

    art. 4, al. 3,

    points 6 à 8.1

    art. 8, par. 3, j)

    à l)

    art. 4, al. 3,

    points 9 à 11

    art. 9 art. 3

    art. 10, par. 1 art. 4, al. 3,

    point 8.2

    art. 10, par. 2 art. 1, al. 2

    art. 11, points 1

    à 5.3

    art. 4 bis , points

    1 à 5.3

    art. 11, point

    5.4

    art. 4 bis , point

    5.4

    art. 3

    art. 11, points

    5.5 à 6.4

    art. 4 bis , points

    5.5 à 6.4

    art. 11, point

    6.5

    art. 4 bis , point

    6.6

    art. 11, point 7 art. 4 bis , point

    6.5

    art. 11, points 8

    à 9

    art. 4

    art. 12, par. 1 art. 1

    28.11.2001 L 311/123 Journal officiel des Communautés européennes FR.Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

    art. 12, par. 2 et

    3

    art. 2

    art. 13 art. 6, par. 1 et

    2

    art. 14, par. 1 et

    2

    art. 7, par. 1 et

    4

    art. 14, par. 3 art. 4, 2 e al.

    art. 15 art. 8

    art. 16 art. 9

    art. 17 art. 7

    art. 18 art. 7 bis

    art. 19 art. 4

    art. 20 art. 5

    art. 21 art. 4 ter

    art. 22 art. 10, par. 2

    art. 23 art. 9 bis

    art. 24 art. 10, par. 1

    art. 25 art. 9

    art. 26 art. 5

    art. 27 art. 8

    art. 28, par. 1 art. 9, par. 3

    art. 28, par. 2 art. 9, par. 1

    art. 28, par. 3 art. 9, par. 2

    art. 28, par. 4 art. 9, par. 4

    art. 29 art. 10

    art. 30 art. 11

    art. 31 art. 12

    art. 32 art. 13

    art. 33 art. 14, par. 1

    art. 34 art. 14, par. 2 à

    4

    art. 35 art. 15

    L 311/124 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.art. 36 art. 15 bis

    art. 37 art. 15 ter

    art. 38 art. 15 quater

    art. 39 art. 14, par. 5

    art. 40 art. 16

    art. 41 art. 17

    art. 42 art. 18

    art. 43 art. 20, par. 1

    art. 44 art. 20, par. 2

    art. 45 art. 20, par. 3

    art. 46 art. 19

    art. 47 art. 19 bis

    art. 48 art. 21

    art. 49 art. 23

    art. 50 art. 24

    art. 51, par. 1 et

    2

    art. 22, par. 1

    art. 51, par. 3 art. 22, par. 2

    art. 52 art. 25

    art. 53 art. 3

    art. 54 art. 2, par. 1

    art. 55 art. 3

    art. 56 art. 4, par. 1

    art. 57 art. 5, par. 2

    art. 58 art. 6

    art. 59 art. 7, par. 1 et

    2

    art. 60 art. 5, par. 1, et

    art. 9

    art. 61 art. 10, par. 1 à

    4

    art. 62 art. 2, par. 2,

    et art. 7, par. 3

    28.11.2001 L 311/125 Journal officiel des Communautés européennes FR.Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

    art. 63, par. 1 art. 4, par. 2

    art. 63, par. 2 art. 8

    art. 63, par. 3 art. 10, par. 5

    art. 64 art. 11, par. 1

    art. 65 art. 12

    art. 66 art. 5

    art. 67 art. 6, par. 1

    art. 68 art. 2, par. 2

    art. 69 art. 7, par. 2 et

    3

    art. 70 art. 2

    art. 71 art. 3

    art. 72 art. 4

    art. 73 art. 5, par. 1

    art. 74 art. 5, par. 2

    art. 75 art. 6, par. 2

    art. 76 art. 2

    art. 77 art. 3

    art. 78 art. 4, par. 1

    art. 79 art. 5

    art. 80 art. 6

    art. 81 art. 7

    art. 82 art. 8

    art. 83 art. 9

    art. 84 art. 10

    art. 85 art. 9

    art. 86 art. 1, par. 3 et

    4

    art. 87 art. 2

    art. 88 art. 3, par. 1 à

    6

    L 311/126 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR.art. 89 art. 4

    art. 90 art. 5

    art. 91 art. 6

    art. 92 art. 7

    art. 93 art. 8

    art. 94 art. 9

    art. 95 art. 10

    art. 96 art. 11

    art. 97, par. 1 à

    4

    art. 12, par. 1

    et 2

    art. 97, par. 5 art. 12, par. 4

    art. 98 art. 13

    art. 99 art. 14

    art. 100 art. 6, par. 3

    art. 101 art. 29 sexies

    art. 102 art. 29 bis

    art. 103 art. 29 quater

    art. 104 art. 29 quinquies

    art. 105 art. 29 septies

    art. 106, par. 1 art. 29 octies

    art. 106, par. 2 art. 29 ter , al. 2

    art. 107 art. 29 nonies

    art. 108 art. 29 decies

    art. 109 art. 3, points 1

    à 3

    art. 110 art. 3, point 4

    art. 111, par. 1 art. 26, al. 1 et

    2

    art. 111, par. 2 art. 4, par. 1

    art. 111, par. 3 art. 26, al. 3

    28.11.2001 L 311/127 Journal officiel des Communautés européennes FR.Présente dir. 65/65/CEE 75/318/CEE 75/319/CEE 89/342/CEE 89/343/CEE 89/381/CEE 92/25/CEE 92/26/CEE 92/27/CEE 92/28/CEE 92/73/CEE

    art. 112 art. 8 art. 27

    art. 113 art. 4, par. 2 art. 4, par. 2

    art. 114, par. 1 art. 4, par. 3

    art. 114, par. 2 art. 4, par. 3

    art. 115 art. 4, par. 1

    art. 116 art. 11

    art. 117 art. 28

    art. 118 art. 29

    art. 119 art. 4, al. 1

    art. 120 art. 2 bis , al. 1

    art. 121 art. 2 ter art. 37 bis

    art. 122 art. 30

    art. 123 art. 33

    art. 124 art. 5

    art. 125 art. 12 art. 31 art. 4, par. 2 art. 11, par. 2 art. 12, par. 3

    art. 126, al. 1 art. 21

    art. 126, al. 2 art. 32

    art. 127 art. 28 bis

    art. 128 Š Š Š Š Š ŠŠ Š Š Š Š

    art. 129 Š Š Š Š Š ŠŠ Š Š Š Š

    art. 130 Š Š Š Š Š ŠŠ Š Š Š Š

    annexe I annexe

    annexe II Š Š Š Š Š ŠŠ Š Š Š Š

    annexe III Š Š Š Š Š ŠŠ Š Š Š Š

    L 311/128 28.11.2001 Journal officiel des Communautés européennes FR